造血干细胞移植治疗常见血液病的研究进展

王旖婷，莫武宁

(1.桂平市人民医院 检验科，广西 桂平；2.广西医科大学第一附属医院 检验科，广西 南宁)

1 地中海贫血(TM)

1.1 TM 及其非移植治疗方案概述

地中海贫血又称海洋性贫血，是一种常见的常染色体阴性单基因遗传病。由于珠蛋白生成障碍导致的溶血性贫血疾病，遗传基因的缺陷，使得一种或一种以上珠蛋白链合成缺失或不足，从而导致的贫血或病理状态[7]。到目前为止，全世界有8 千多万人患有地中海贫血 (以下简称地贫)，每年有6 万多名儿童在出生时就患有这种疾病[8]。上个世纪初期[9-10]，地贫患者因为缺乏有效治疗方法，通常在12 周岁以前就已经死亡，输血治疗和定期除铁治疗自上个世纪80 年代年开始渐渐广泛应用于临床，提高了患者的生存质量及延长了生命周期，但该治疗方法需要消耗大量的社会资源，同时给患者带来沉重的经济负担，且长期输血容易使铁沉积造成体内脏器损伤，亦会增加如CMV、HIV、HBV 等的感染风险。除上述治疗方法外，使用药物诱导珠蛋白链增加HbF 的表达，可减轻患者贫血症状，减少输血需求，但药物诱导基因表达，同样会产生许多副作用，还会损害内脏器官。中医中药治疗地贫取得了显著的疗效。我国中医学者以“肾生髓，髓生血”的治疗理念为基础，提出了补肾养肝、补精生血、健脾益气、祛邪祛黄的治疗原则[11]。中国人民解放军 303 医院采用复方中药“益髓生血颗粒”治疗β 地贫，有效率分别为78.9%和89.45%，大部分患者症状明显减轻[12]。同时中药来源丰富，副作用少，为中西医联合治疗地贫奠定了基础。基因治疗是新兴的能根治地贫的方法，但由于该疗法仍处于试验的早期阶段，还需要更多时间和病例来验证其长期疗效和安全性，目前，对00 使用基因疗法，效果并不明显[13]。

1.2 造血干细胞移植治疗TM

近年来随着HSCT 技术的不断进步，运用HSCT 治疗地贫取得了较好的效果，除HSCT 外，目前没有其他方法能彻底治愈地贫。

1.3 HSCT 治疗TM 的适应症

HSCT 主要适用于输血依赖型地贫，治疗目的是让患者过上正常的生活，不再依赖输血。

1.4 移植方式的选择

自体HSCT 治疗地贫无效。目前，治疗重型β 地中海贫血最成功的方法是异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT)[14-16]，可显著改善HSCT 患者的贫血症状，同时，输血治疗使患者体内铁沉积造成体内脏器损伤的风险也能得到避免，也减轻了除铁治疗给患者带来的经济压力。Yamanaka 等[17]最早在2006 年报道利用病毒载体将4 个转录因子 (Oct4，Sox2，Klf4和c-Myc) 转入已经分化的体细胞中，经去分化后成功收获一种多能干细胞，并称之为诱导多能干细胞。诱导多能干细胞移植多应用于重型β 地贫的治疗，患者突变基因会在去分化为诱导多能干细胞或诱导多能干细胞分化为造血干细胞过程中借助基因编辑技术进行修正，得到正常的造血干细胞后回输到患者体内进行治疗[18-19]。不同类型的干细胞移植增加了治疗的可选择性。因此，根据患者情况选择合适的移植类型，减少移植并发症，提高HSCT 治疗地贫的疗效。

2 白血病

2.1 白血病及其非移植治疗方案概述

白血病是造血系统的一种恶性肿瘤疾病。一系列造血细胞，主要是髓系的前体细胞，未成熟或增殖失控，并呈现恶性克隆增殖和积累在骨髓和其他造血组织，侵犯肝、脾和淋巴结，最终侵犯和破坏全身组织器官，抑制正常造血功能[20]。临床表现为感染、贫血、出血及组织器官浸润症状。目前白血病的非移植治疗方法主要有化学治疗和靶向治疗等。化疗可以缓解白血病症状、延长患者生存期，但单一药物化疗有其局限性：(1)在杀死肿瘤细胞的同时，也会损伤正常细胞；(2)化疗药物有效剂量大，毒副作用明显；(3)随着化疗次数增加，白血病细胞对化疗药物易产生耐药性。随着免疫学、细胞/分子遗传学及分子生物学的发展，白血病靶向治疗研究迅速发展，针对白血病干细胞(LSC)的治疗靶点越来越多。从理论上来说，彻底清除LSC，能彻底治愈白血病，但针对LSC 的靶向治疗药物的长期疗效仍不明确，需要通过临床研究进一步验证[21]。

2.2 造血干细胞移植治疗白血病

HSCT 治疗白血病的适应症：低危和部分中危白血病可通过自体造血干细胞移植治疗达到长期无病生存。近年来，随着移植技术的进步，白血病预后的逐步改善以及高分辨基因配型技术的发展，部份中危及高危白血病的主要治疗手段是allo-HSCT，allo-HSCT 技术在我国得到了显著发展[22-25]。

2.3 移植方式的选择

白血病是血液系统最常见的恶性疾病。国际骨髓移植登记处(IBMTR) 的统计资料显示[26]，自体HSCT 治疗白血病的复发率显著高于allo-HSCT。与单纯化疗相比，allo-HSCT 能显著提高患者的总体生存率和无病生存率，彻底治愈白血病，其机制如下：(1)大剂量预处理细胞毒作用，能杀伤体内白血病细胞，减少肿瘤负荷；(2)移植后，由于移植物抗白血病(Graft Versus Leukemia，GVL)效应的建立，进一步清除残留的癌细胞，减少疾病复发[27]。allo-HSCT 根据供受者间有无亲缘关系分为非亲缘相关allo-HSCT 和亲缘相关allo-HSCT。亲缘相关allo-HSCT 根据供受者间HLA 的相合程度分为亲缘全相合allo-HSCT 和单倍体造血干细胞移植。亲缘全相合供者通常作为首选，由于我国的计划生育政策，亲缘全相合供者越来越难寻得。单倍体HSCT 由于非相关供体诸多的不确定因素而成为一种新的移植方法。单倍体HSCT 有以下优势：(1)父母子女间HLA 单倍体匹配的概率为100%，兄弟姐妹间HLA 单倍体匹配的概率为50%；(2)亲属间干细胞供体依从性较高，意愿强；(3)供受体间不受种族和地区的限制。根据国外相关文献报道[28]，亲缘单倍体allo-HSCT 的总体疗效与亲缘全相合allo-HSCT 相似。周金旭[29]对骨髓联合外周血单倍体相合造血干细胞移植治疗白血病的效果进行研究，结果显示联合治疗方案的效果优于单纯骨髓单倍体相合造血干细胞移植治疗。当无合适亲缘供者时，非亲缘allo-HSCT 成为治疗白血病的主要手段。由于非亲缘allo-HSCT发生GVHD 及植入失败的可能更大，严重感染的发生率更高，因此提高GVHD 的防治水平，进一步降低移植相关并发症，是提高allo-HSCT 治疗白血病的重要途径。

3 再生障碍性贫血(AA)

3.1 AA 及其非移植治疗方案概述

AA 是一种骨髓造血功能衰竭症，有多种病因和发病机制，以骨髓有核细胞增生低下、全血细胞减少和贫血、贫血引起的出血和感染为其主要临床表现[30]。AA 的非移植治疗方法主要包括支持治疗和免疫抑制治疗(IST)。支持治疗包括：对患者进行反向隔离；给需要输血的患者输成分血；使用抗生素预防细菌和真菌感染；保护心、肝、肾等重要脏器功能；使用粒细胞集落刺激因子进行短期治疗等。支持治疗的目的是预防和治疗血细胞减少，减少并发症的发生；IST 属于病因治疗，目的是补充减少和替换受损的干细胞，避免进一步受到损害，同时使剩余的正常和受损的造血干细胞恢复造血功能[31]。IST 除适用于依赖输血的非重型再障外，还适合年龄在40岁以上的SAA 和极重型再障(very severe aplastic anemia，VSAA)患者或40 岁以下但无人类白细胞抗原(HLA)相合、无同胞兄弟姐妹的SAA 或VSAA 患者。但该方法存在治疗无效、复发及继发克隆性疾病如MDS、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、AML 等问题。

3.2 HSCT 治疗AA

3.2.1 适应症

迄今为止，可彻底治愈AA 的唯一方法是HSCT，患者的长期生存率高，达70%～90%，治疗反应稳定，可以快速恢复造血，对于完全缓解的患者，不需要再继续进行治疗，生存质量高，很少患者会发生骨髓增生异常综合征和急性髓性白血病等克隆性演变[32]。HSCT 治疗AA 的适应证包括：1、40 岁以下且有HLA 相合同胞供者的SAA、VSAA；2、依赖成分输血的NSAA。

3.2.2 移植供体的选择

对于年龄＜40 岁且脏器功能良好的AA 患者首选HLA全相合同胞造血干细胞移植(MSD-HSCT)。MSD-HSCT 的优点在于：干细胞植入率高，患者并发症少、存活率高和移植相关死亡率低等。具有HLA 全相合同胞供者的年轻患者，约90%经HSCT 治疗后，重型AA 可获治愈。然而，随着我国独生子女的家庭增多，目前只有约30%的患者能找到HLA 相合同胞供者。因此，HLA 全相合的无关供者(MUD)移植可作为无HLA 相合的同胞供者且IST 治疗无效患者的后续治疗选择。随着移植技术的提高，MUD-HSCT 的疗效明显提高，目前已经取得和MSD-HSCT 类似的效果。戚永磊[33]等研究显示BM 与PBSC 联合移植具有GF 发生率低、中性粒细胞植入快、GVHD 发生率低、无病生存率高等优势。我国由于政策的限制，对于无关供者仅允许采集PBSC 进行移植，在一定程度上制约了AA 的移植疗效。而Haplo-HSCT 只要求供受者间一条HLA 染色体相同，作为SAA 移植治疗的有效替代手段，越来越受到重视。近年来Haplo-HSCT 治疗AA 的疗效明显提高，国内外移植中心研究发现，Haplo-HSCT 治疗AA的疗效与MUD- HSCT 和MSD-HSCT 相近[34-35]。研究表明，造血干细胞与非造血干细胞共输注治疗SAA 具有协同作用，除了能加快造血干细胞的植入和加快造血的恢复外，还能有效预防急慢性GVHD 的发生[36]。

4 骨髓增生异常综合征(MDS)

4.1 MDS 及其非移植治疗方案概述

MDS 已被世卫组织 (WHO) 纳入恶性血液肿瘤范畴，起源于骨髓造血干细胞，具有恶性克隆性，外周血细胞不同程度的减少，骨髓造血细胞成熟障碍，同时有明显的形态异常，容易发展为急性髓细胞白血病(AML)[37-41]。MDS 高发于老年人群，其发病率随着年龄增长逐渐增高，诊断时中位年龄约70 岁。根据国际预后评分系统(IPSS)，把MDS 分为4 个等级：低危、中危1、中危2 和高危。MDS 具有高度异质性，疾病危险度分层决定了其治疗方案的选择。MDS 患者的非移植治疗方案包括非高强度治疗和高强度治疗。非高强度治疗主要包括刺激造血、成分输血、祛铁治疗、抗感染、免疫调节及免疫抑制治疗等；高强度治疗主要包括药物、化疗等。

4.2 造血干细胞移植治疗MDS

4.2.1 HSCT 治疗MDS 的适应症

HSCT 是迄今为止唯一能够治愈MDS 的方法，但移植相关死亡率高，并不适合大部分 MDS 患者[42]。HSCT 治疗MDS的适应症包括[43]：病情不稳定的低危、中危组或病情稳定的中危组，年龄小于等于55 岁或身体状况良好(ECOG0，1，2)者；中危与高危组患者，年龄小于等于55 岁或身体状况良好者。非清髓allo-HSCT 或减低剂量预处理(reduced intensity conditioning，RIC)的allo-HSCT 对年龄大于55 岁、身体状况良好的患者是可行的。

4.2.2 移植供体的选择

De Witte 等[44]比较了接受自体造血干细胞移植和allo-HSCT 患者的生存差异，发现allo-HSCT 组的4 年无病生存率和复发率明显优于自体造血干细胞移植组。由于MDS 好发于老年人群，大部份患者要么没有同胞兄妹，要么是年老体弱的同胞兄妹，大大限制了移植物的来源。EBMT[45]的分析表明，脐带血可作为MDS 患者的移植来源，但与其他类型供者相比，以脐带血作为干细胞来源的高风险MDS 患者的无病生存率明显较低。Wang 等[46]研究表明，单倍体移植治疗MDS与同胞全相合移植疗效相近。Khoan 等[47]研究表明，单倍体移植治疗MDS 与非血缘相合移植疗效相近。近年来，脐带血移植和单倍体相合移植治疗MDS 的疗效有了显著提高，然而，HLA 同胞相合供者仍然是MDS 患者的首要选择，其次是非血缘相合供者。尽管allo-HSCT 是根治MDS 最好的办法，然而实际上接受allo-HSCT 的MDS 患者长期无病生存率仅有30%～40%，而移植相关死亡率与之大体相同甚至更高，幸存者仍需长期面临cGVHD 的风险[48-49]。

5 非霍奇金淋巴瘤(NHL)

5.1 NHL 及其非移植治疗方案概述

NHL 是一组原发于淋巴结和(或)淋巴组织的血液系统恶性肿瘤，它具有不同的组织学特点和起病部位，约占所有恶性淋巴瘤的90%。主要临床表现是无痛性淋巴结病，可侵犯包括淋巴结在内的全身多种组织和器官[50]。目前，联合化疗和化疗联合靶向药物治疗是NHL 主要的非移植治疗方案。NHL 的传统化疗方案是CHOP，即环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+泼尼松。对于淋巴母细胞淋巴瘤、经典型套细胞性淋巴瘤、转化型淋巴瘤、非 ALK+的外周 T 细胞淋巴瘤、“doublehit”淋巴瘤等侵袭性强、进展快的NHL，CHOP 方案的效果并不理想[51]。

5.2 HSCT 治疗NHL

5.2.1 适应症

Auto-HSCT 适用于对化疗敏感复发NHL 患者；allo-HSCT 适用于前期大剂量化疗疗效不佳的年轻患者或auto-HSCT 挽救治疗失败的患者。

5.2.2 移植供体的选择

Auto-HSCT 在NHL 的治疗中有一定的疗效，患者的无进展生存时间(PFS)可得到提高，但与常规化疗相比，auto-HSCT 并不能延长NHL 患者的总生存时间(OS)，且对于复发难治性NHL，效果并不理想。复发是auto-HSCT 后NHL 患者最常见的死因。allo-HSCT 提供了移植物抗淋巴瘤(GVL)效应，可清除残存病灶，降低移植后复发率；但allo-HSCT 清髓性(MA)预处理的毒性大，增加了非复发死亡(NRM)的风险。近年来，随着技术的不断进步和新药的应用，减低剂量预处理(RIC)/非清髓性(NMA)预处理方案被越来越多地用于NHL 的临床研究。RIC/NMA allo-HSCT 通过GVL 效应降低了移植后的复发率，同时也避免了MA allo-HSCT 高的NRM风险[52]。尽管如此，移植后复发及NRM 仍很高，如何降低auto-HSCT 的复发率和allo-HSCT 的移植相关死亡率仍是未来研究的重点和难点。

综上所述，HSCT 是根治恶性血液病及部分非恶性疾病的有效方法之一，被愈来愈广泛的应用于临床治疗中。临床医生需根据患者的自身条件和实际情况，合理地选择合适的移植类型，以最大程度减少移植并发症的发生和降低移植风险，改善患者的预后。尽管HSCT 技术日趋成熟，疗效显著提高，但移植后复发，感染，急、慢性GVHD 及第二肿瘤等仍是影响HSCT 后患者长期生存的重要问题。因此，如何解决以上问题，进一步提高移植疗效，是今后临床研究的重要课题。