降钙素原在脓毒症中应用的相关研究

余茜，王水利

(1.西安医学院，陕西 西安；2.陕西省人民医院呼吸与危重症内一科一病区，陕西 西安)

0 引言

脓毒症是一种宿主对感染的反应失调引起危及生命的器官功能障碍性疾病，具有高发病率和死亡率[1]。根据流行病学调查结果，全球每年有脓毒症患者3150 万例，严重脓毒症患者1940 万例，对27 个发达国家的相关研究展开荟萃分析，得出脓毒症的病死率为17%，严重脓毒症的病死率为26%[2]。早期诊断及就诊最初数小时内及时治疗对于脓毒症的治疗尤为重要。抗菌药物使用不当会增加机会性感染、多种抗菌药物耐药和毒副作用风险，使死亡率和医疗成本增加。PCT 是降钙素的前肽物质，在健康人中检测不到，细菌感染可使其指标升高，在感染恢复过程中可迅速减少[3]。因此PCT 在疑似感染或脓毒症患者的治疗和抗生素治疗时间中有重大作用。PCT 在脓毒症治疗中的应用正在不断发展，这篇综述将根据现有的研究结果，对PCT 在脓毒症中的应用做一总结。

1 降钙素原是细菌感染和脓毒症的诊断生物标志物

尽管进行了几十年的研究，仍然没有针对脓毒症的诊疗方案。治疗脓毒症最重要的是早期诊断和区分非感染性原因，以便早期抗菌治疗和液体复苏[4]。一个确诊或疑似脓毒症的病例临床症状表现往往是多样的，所以早期诊断和确定治疗方案难度较大。目前尚无检测血液感染引起脓毒症的金标准。对于临床疑似感染或脓毒症的患者一般用血液培养和炎症性血液标记，如C 反应蛋白、白细胞计数。用血液培养鉴定病原体，可以确定感染微生物类型和对其敏感抗生素类型，然而阳性率较低，40-90%的疑似感染患者血培养结果为阴性[5]。Muller 等[6]对重症患者进行了一项研究，比较血浆降钙素前体、CRP、IL-6 和乳酸的浓度对脓毒症诊断的价值。在疾病不同阶段 (全身炎症反应综合征、脓毒症、严重脓毒症和脓毒性休克时) 分别采集血液样本，结果血清PCT、CRP、IL-6 和乳酸浓度随病情加重而升高。其中，根据受试者工作特征 (receiver operating characteristic，ROC) 曲线分析，认为PCT 是诊断脓毒症最可靠的指标，其灵敏度为89%，特异性为94%。

PCT 是研究最多的宿主导向标记物之一，其合成途径因炎症状态的不同而不同。在健康人中，血清PCT 是无法检测到的，在没有系统性炎症的情况下，蛋白质不会释放到血中，在由细菌感染引起的脓毒症中，PCT 几乎在所有组织中诱导合成，可在血液中检测到。PCT 的合成是由细菌毒素触发的，如内毒素和细胞因子(如白胞介素-1β、白细胞介素-6 和肿瘤坏死因子-α)[7]。大多数病毒感染中不能诱导合成PCT，因为病毒感染期间释放的细胞因子抑制肿瘤坏死因子-α 的产生。细菌刺激PCT 产生时间短，半衰期长[8]，因此，PCT 可迅速鉴别细菌性和病毒性感染，且特异性较高。PCT 对脓毒症的诊断准确率已经在一些观察研究中得到结果，Wacker C[9]等对3244 例患者的Meta 分析研究显示：PCT 能有效区分脓毒症和非感染性全身炎症反应(95%CI:0.81-0.88)。尹承芬等[10]的Meta 分析脓毒症、严重脓毒症和脓毒症休克患者的相关研究结果表明：PCT 对脓毒症具有中等诊断价值，但PCT 无法区分非感染性疾病及应激和创伤等0.83(95%CI:0.79～0.87)。在临床诊断中，PCT 应与患者的临床表现、病史、微生物检查相结合，才能更准确判断病情。

2 降钙素原作为严重感染和脓毒症患者风险评估的预后生物标志物

评估患者的个人风险状况和预测其预后是严重感染的另一个关键方面。风险分层和预测是重要的先决条件，评估重症感染患者风险和预后可以减少住院时间和死亡率。SOFA评分基于最新脓毒症定义，主要用于重症监护病房患者。临床风险评分，如APACHE 或SAPSII，必须结合入院后辅助检查才能做出判断，实用性受限[11]，于是我们寻找可以评估脓毒症预后的生物标记物，其中PCT 具有高特异性，可以随时反映感染情况[12]。PCT 值可以反映脓毒症预后且与疾病严重程度相关。一项两个美国重症监护机构的回顾性数据[13]分析和一项在美国不同医院进行的前瞻性多中心研究[14]表明，PCT 在72 小时对脓毒症死亡率预测价值最高，如果PCT 在72 小时内下降＞80%，可以排除死亡可能性达90%，这有助于帮助识别患者死亡风险，降低治疗级别，减少住院天数。相反，72 小时内PCT 值未下降甚至增加50%左右，表明患者病情危重，需要加强治疗措施。Yu 等[15]回顾性研究了2012-2014 年某医院357 例脓毒症患者和150 例重度脓毒症患者，结果显示脓毒症患者组PCT 均值为3.63ng/mL，而重度脓毒症患者组为11.06ng/mL，两者间存在显著差异。需要注意的是，脓毒症患者如果伴随肾功能损害和肾小球滤过率降低，会降低PCT 清除率，使检测值假性升高[16]。

3 降钙素原作为严重感染和脓毒症患者抗生素管理的生物标记物

早期经验性抗生素治疗对降低脓毒症的死亡率和发病率是非常有效的。中华医学会重症医学学会2014 年制定的中国严重脓毒症/脓毒症休克治疗指南(2014)[17]中推荐，一旦明确诊断严重脓毒症/脓毒症休克，应在1h 内开始进行有效的静脉抗菌药物治疗。无论是否伴有休克，严重脓毒症患者均应尽早应用抗菌药物，因此，脓毒症的早期诊断十分重要[18]。然而，长期和不必要的抗生素治疗(如病毒感染时使用)会增加药物不良反应风险。对许多临床医生来说，由于临床症状和体征缺乏敏感性和特异性，确定抗生素治疗的时间比较困难，无法确保区分自限性病毒感染和轻度病毒感染与较严重的细菌感染。抗生素的过度使用是产生耐药菌的重要危险因素。美国食品和药物管理局(FDA)基于几个随机对照试验[19]，提议PCT 对抗生素治疗周期有指导意义。在一项meta分析[20]中，包括11 项研究和4482 名脓毒症患者，进行PCT测定，分析显示PCT 指导抗生素治疗周期显著缩短(从10.4天减少到9.3 天，P=0.001)。另一项血液培养阳性的脓毒症患者使用PCT 指导抗生素使用对Meta 分析表明，使用PCT指导组的抗生素治疗持续时间显著缩短(-2.86 天，95%CI:-4.88-0.84；P=0.006)，死亡率也有下降趋势(16.6%vs20.0%；P=0.263)。尽管有证据表明PCT 引导下的治疗降级抗生素，但还不建议使用PCT 引导下的抗生素升级治疗。一项随机试验[21]分析了丹麦9 个多学科重症监护病房的1200 名危重病人，结果显示，当使用PCT 指导治疗升级抗生素并没有改善预后。PCT 可以指导抗生素早期停药，PCT＜0.5ug/L 或峰值水平下降80-90%时，停止抗生素可以使患者获益。

4 降钙素原具有局限性

PCT 研究仅限于呼吸道感染和脓毒症患者[22]。PCT 作为早期诊断脓毒症的生物标志物，可以帮助判断严重程度及预后，但不能识别致病菌，仍需通过培养、革兰染色等识别致病菌。老年脓毒症患者如果感染较重、机体营养状况差，刺激PCT 生成减弱，可导致PCT 水平与病情严重程度不符的情况。PCT 很少用于HIV、囊性纤维化、胰腺炎、创伤、妊娠和大量输血、免疫抑制患者中。一些非传染性疾病，如C 细胞癌、创伤，也可导致全身炎症反应使PCT 水平升高。患有慢性感染(如骨髓炎或心内膜炎)的患者不建议用PCT 监测病情[23]。单独利用PCT 诊断脓毒症有一定局限性，合并其他生物标志物或SOFA、APACHE 评分可以提高诊断率。Spoto 等[24]在一项双盲队列研究中按Sepsis 3.0 标准纳入脓毒症患者109例及非感染SIRS 患者50 例，结果表明以PCT＞0.5 ng/mL 为界值时灵敏度为0.55，特异度为0.98，验后概率为0.93；而当PCT＞0.5 ng/mL 与SOFA 评分联合应用作诊断标准时，验后概率可提升至0.98。

5 小结

PCT 作为新型生物标记物，可以帮助早期诊断脓毒症，判断其严重程度及预后，并帮助指导使用抗生素。在判断细菌感染方面具有高度特异性及敏感性。多个研究已证实PCT 在脓毒症诊断及治疗中的重要地位，但也不能完全替代其他临床数据，PCT 联合临床数据和其他检测方法可以提高诊断率。PCT 可以判断患者预后以及影响治疗和患者出院的时间。在高风险情况下应早期检测PCT 并早期指导抗生素应用，PCT小于0.5ug/L 或降低80-90%峰值水平时应及时终止治疗，防止抗生素耐药和毒副作用，使患者最大化获益。