中药逆转乳腺癌耐药的研究现状探讨

董静凝，龙凤

甘肃中医药大学基础医学院，甘肃兰州730000

乳腺癌是常见的妇科疾病，属于恶性肿瘤，严重影响到患者生命安全与身心健康。目前，临床尚未有彻底治愈乳腺癌的方式与手段，主要以手术、放化疗、靶向治疗为主，但随着病情的发展与治疗周期的增长，患者机体不仅会对所用药物产生耐药反应，还会对相同结构与作用机制的药物产生耐药反应，严重影响到患者的后续治疗效果，成为了治疗乳腺癌的主要障碍之一。随着我国医学的发展，中药在逆转乳腺癌耐药方面效果显著，中医理论认为，引发乳腺癌的主要因素在于患者气血不足、存在腑脏亏损，进而引发机体出现热毒、瘀血、气郁、痰浊，需要使用活血化瘀类药物、扶正类药物以及清热解毒类药物对患者采取对症治疗，因此，中药逆转乳腺癌耐药中多以中药单体以及提取物为主，而中药复方则是基于中医辨证治疗根据配伍关系所形成的“有制之师”，按目前尚不能有效分析及检测其中的化学成分，因此临床应用较少，基于此，该文就中药逆转乳腺癌耐药的研究现状进行了论述。

1 中药单体与提取物

1.1 清热解毒类药物

1.1.1 黄芩 黄芩，别名山茶根、土金茶根，多产于黑龙江、辽宁、内蒙古等地，我国北方多数省区皆具备种植提条件，属于唇形科草本植物。黄芩根可入药，具有味苦、性寒的特征，可清热解毒、泻实火，除湿热。黄芩根含多种黄酮类化合物，其中汉黄芩素（wogonin）及木蝴蝶素A（oroxylin,oroxylin A）在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。

李甜等[1]研究表明，汉黄芩素可将乳腺癌阿霉素耐药细胞株MCF-7/DOX所产生的耐药性实现有效的逆转，其中作用机理在于汉黄芩素具备抑制MCF-7/DOX细胞与核转录因子-2信号(Nrf2)通路的作用。

木蝴蝶素同样具备逆转MCF-7/DOX细胞耐药性的作用，吕梦玉等[2]研究表明其作用倍数远高于汉黄芩素，达到4.68倍，其作用方式与汉黄芩素不同，木蝴蝶素能够通过Chk2/P53/NF-κB信号通路对细胞进行诱导，不仅能将细胞阻滞于G2/M期，还能有效抑制P-gp的表达。

1.1.2 苦参 苦参，味苦，性寒，具有清热燥湿，杀虫，利尿的功效，为豆科植物苦参的干燥根，多生于沙地或向阳山坡草丛中及溪沟边，可用于热痢、阴肿阴痒、湿疹、湿疮等病症，脾胃虚寒者忌用，不宜与藜芦同用。芩根可入药，具有味苦、性寒的特征，可清热解毒、泻实火，除湿热。苦参不仅富含多种黄酮类化合物，还具有生物碱类活性成分，其中四环喹嗪啶生物碱——苦参碱(matrine，MAT)在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。

苦参碱具备逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，其中作用机理在于苦参碱不仅具备抑制P-gp与MRP1等耐药蛋白表达的作用，此外，张祥建等[3]研究论证苦参碱还能够促进PTEN抑癌基因表达的增加，是使AKT的磷酸化水平有效降低。

1.1.3 小升麻 小升麻，味甘、苦，性寒，具有清热解毒，疏风透疹，活血止痛，降血压的功效，为毛茛科植物金龟草的根茎，主要生长于山西、陕西、广东、四川等地区，中医多用于治疗咽痛，疖肿，斑疹不透等症状。

杨丹[4]研究表明，金龟草二醇具备抑制逆转MCF-7/ADM细胞耐药性的作用，可降低细胞中ABCB1的ATP酶活性，改善肿瘤细胞与药物之间的敏感性。

1.1.4 青蒿 青蒿，味苦、辛，性寒，常星散生于低海拔、湿润的河岸边砂地，属于菊科蒿属草本植物，具备清热、凉血、祛风止痒等功效，多用于温邪伤阴，夜热早凉等症状。

青蒿素具备抑制逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，且其作用效果与浓度相关，黄莉莉等[5]通过研究论证当浓度为在10～40μM时，耐药性逆转作用最强，其作用机体在于可有效降低细胞膜上P-gp的表达水平，促进细胞内药物的聚集。李啸天等[6]研究认为其作用机理在于青蒿琥酯不仅具备促进细胞增殖周期停滞于G1和G2期的作用，还能够实现降低Bcl-2表达的目的。

1.2 活血化瘀类药物

1.2.1 姜黄 姜黄，性热，味辛苦，无毒，多年生草本植物，可行气破瘀，通经止痛，常用于胸腹胀痛，肩臂痹痛等症状。姜黄中的姜黄素(curcumin，Cur）成分在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。

王欣等[7]研究表明，姜黄素具备逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，其中作用机制在于姜黄素具备升高阿霉素浓度的作用，进而有效降低P-gp的表达。

1.2.2 莪术 莪术，味辛、苦，性温，具有行气破血，消积止痛的功效，为姜科植物，多生于广东、广西等地带，可用于治疗血气心痛，饮食积滞等病症，莪术中的、β-榄香烯成分在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。

β-榄香烯具备逆转MCF-7/ADM细胞耐药性的作用，梁睿等[8]认为β-榄香烯的作用机制在于其可有效降低细胞中的的BCRP水平、促进逆转。

1.3 补益类药物

1.3.1 人参 人参，味甘、微苦。多年生宿根草本，可祛痰、健胃、利尿，常用于调整血压、恢复心脏功能等症状。人参中的人参皂苷Rh2、Rg3单体在中药逆转乳腺癌耐药中的作用效果显著。

解方园等[9]研究结果论证人参皂苷Rh2作用机制在于人参皂苷Rh2可与阿霉素共同作用有效抑制细胞的增殖、促进细胞凋亡。

1.3.2 五味子 五味子，味酸、甘，性温，为木兰科植物五味子干燥成熟果实，可收敛固涩，益气生津，补肾宁心，常用于久嗽虚喘，心悸失眠等症状。五味子的构成成分主要以五味子甲素及五味子乙素为主，皆具有逆转乳腺癌耐药的作用。

倪雯婷[10]经过一系列的实验证明，五味子甲素具备逆转MCF-7/ADR细胞耐药性的作用，且其作用效果与剂量相关。

2 中药复方

2.1 复方中药紫龙金

复方中药紫龙金具有益气养血、清热解毒的作用，多用于气血两虚证原发性肺癌化疗者。复方紫龙金也经常用于没有手术指征的晚期恶性肿瘤的抗肿瘤治疗，药理试验表明，其对小鼠移植性肝癌(Heps)、肺癌(Lewis)及(LA795)有一定的抑制作用。具有增强小鼠迟发型超敏反应的作用，并能诱导活化人淋巴细胞杀伤肿瘤细胞，可提高T淋巴细胞的增殖能力，减轻顺铂、环磷酰胺等化疗药物的部分毒性作用。邓恒等[11]通过相关实验论证，复方中药紫龙金联合阿霉素与长春新碱具备降低降低P-gp表达的作用，可逆转MCF-7/DOX细胞耐药性。

2.2 逆转胶囊

杨林[12]使用对比研究的方式得出结论，逆转胶囊可通过诱导降低MRP的表达作用，抑制P-gp的表达，实现逆转MCF-7/ADM细胞耐药性的作用，且其作用效果与浓度相关。

2.3 疏肝益肾方

经对疏肝益肾方的相关实验验证后，Yang W等人[13]得出结论：疏肝益肾方可通过降低HER-2基因的表达抑制MAPK通路中ERK1/2 MAPK、P38MAPK两条通路，促进MCF-7/TAM细胞ERα的表达，实现逆转耐药性的作用。

2.4 岩舒注射液

Eng-Shi O等人[14]研究表明，岩舒注射液具备降低Pgp表达的作用，可逆转MCF-7/DOX细胞耐药性。

2.5 金龙胶囊

金龙胶囊素具备逆转MX-1/Paclitaxel细胞耐药性的作用，Cheung T等人[15]经研究论证金龙胶囊素的逆转指数高达1.90～2.27。

3 中药逆转乳腺癌耐药存在的问题

3.1 多以MCF-7/ADM为研究对象

通过相关文献研究与调查数据可知，我国对于中药逆转耐药的研究主要集中在MCF-7/ADM的体外研究上，对于其他耐药的研究较少，因此研究方向与内容较为狭隘，需要进行不断的扩展、吸取经验。

3.2 临床转化率不高

目前，虽然我国对于中药逆转乳腺癌耐药的研究较多，但由于中药生物利用度较低等限制因素，导致大部分的实验结果未能有效的转化为临床治疗手段，临床转化率较低。此外，由于对中药化学成分协同作用的研究较少，使得中药的耐药研究未能体现在临床治疗当中，亟需增强对中药价值的研究与开发利用。

3.3 研究靶点相对集中

研究显示，乳腺癌的耐药机制较为复杂，不仅与上文所述的多类蛋白与肿瘤细胞相关，还与DNA修复系统、细胞凋亡通路相关分子有关。虽然中药逆转耐药具有靶点多、多途径的优势，但对于其他有效靶点的研究较少，亟需学者们进一步的研究与探索。

3 总结

近年来，中药被广泛的用于临床的治疗当中，具有安全性高、不良反应少等优势，促进了医学界对中药价值的研究与发开利用。纵观近年来国内中药逆转乳腺癌耐药的研究报道，作为辅助性的治疗手段，中药逆转乳腺癌耐药的研究取得了良好的发展，但也存在较多的问题，主要集中在多MCF-7/ADM为研究对象、中药单体与提取物研究多于复方、临床转化率不高、研究靶点相对集中等4个方面。