早期肠内营养支持治疗在急性胰腺炎中应用的研究进展

张余鑫，李生伟

(重庆医科大学附属第二医院肝胆外科，重庆 400010)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一种急性全身性的炎症性疾病，其发病机制通常被认为是胰腺腺泡细胞内消化酶的过早或不适当的激活，导致胰腺和周围组织的自身消化和随后的局部和全身炎症[1]。近年来AP发病率逐年升高，但总体病死率有所下降，这得益于相关研究认知的深入，以及多方面的综合性治疗[2]。常规的治疗包括有效的液体复苏、营养支持、疼痛管理、并发症的处理等。其中营养支持这一项基本治疗对AP患者十分关键。

DICKERSON等[3]在48例胰腺炎患者进行静息能量消耗测量的研究中发现AP患者能量消耗升高，机体对于蛋白的分解代谢增快；而有学者[4]在随后的研究中发现在没有营养支持的情况下，既往体健的重症AP患者保守治疗仅5 d后就会导致严重营养不良、肌肉功能下降，蛋白质储备减少的情况。这些研究表明AP患者在疾病早期进行营养支持的重要性。在传统观念上，AP患者的营养治疗，以“胰腺休息”为主要原则，避免胰腺刺激，即强调禁食禁饮，营养支持治疗则完全依靠肠外营养支持(parenteralnutrition，PN)[5]，直至患者腹痛症状完全消失后方可尝试肠内营养支持(enteralnutrition，EN)。随着针对EN及PN的研究深入，近年来的诸多指南中提出EN的优先等级大于PN，并进一步强调早期营养支持(early enteralnutrition，EEN)的重要性[1，6]。但在实际临床上关于营养支持的具体方法、启动时机、成分配方等方面尚无统一规定，国内外指南共识也不尽相同。本文对AP患者EEN的研究现状和存在的问题作一综述，并对其未来发展趋势作一展望。

1 EEN简述及途径选择

AP疾病本身与胰蛋白酶密切相关，目前所有EN支持手段，包括经口服及胃肠道管饲均能不同程度地刺激胰蛋白酶的合成和分泌，而目前唯一不引起刺激的营养支持方式即全肠外营养支持(total parenteralnutrition，TPN)。EN对于AP患者预防炎症感染及预后都具有重大意义，故其积极影响可能并非受损的胰腺自身直接获益。有研究[7]针对各种营养支持方式下AP患者内脏和黏膜蛋白更新测量，结果表明产生的有益影响更可能是EN下内脏蛋白合成的能力增强的结果，而内脏蛋白合成是维持黏膜完整性和修复胰腺损伤所必需的。对于AP患者而言，肠道细菌易位现象在有临床症状后的数小时内即出现[8]，提示尽早开始维持肠道屏障功能治疗的重要性。EN可以较好地维持正常的肠道黏膜屏障功能，以抵抗肠道内细菌毒素易位造成的感染并发症，预防肠道功能衰竭[9]。与TPN相比，EN可降低感染性并发症、器官衰竭和死亡率，可有效且安全地缩短住院时间。相比于PN，EN可以调节炎症急性反应期的蛋白能量代谢，降低炎性指标等，尤其在重症AP患者应优先选择并且尽早启动[10]。另外，较EN而言，TPN下的营养素代谢清除率较低，在积极纠正营养失衡的同时，可能引起较多代谢相关并发症[8]。

目前临床常见的EEN支持途径包括经口进食、鼻空肠管(nasojejunaltube,Nj)营养支持以及鼻胃管(nasogastric tube,Ng)营养支持。经口进食作为一种最简单的营养支持治疗方式，无置管相关并发症，适用于轻度AP耐受情况好的患者；在轻型AP患者中应用是有益且安全的[11]。对于耐受差的患者，采取Nj或Ng。目前管饲养被认为是中重度AP患者治疗中的重要组成部分[12]。一项针对AP营养疗法的感染率的网状荟萃分析[13]比较了AP患者中的Ng、Nj、TPN和无营养支持几种方案，分别测定了总感染率及胰腺坏死、菌血症、肺炎、尿路感染等其他类型感染的发生率，结果表明Ng和Nj途径在治疗AP患者中处于明显优势。一项meta分析[14]显示Ng与Nj两种支持方式在AP患者中死亡率、感染并发症、消化并发症、能量平衡的实现、住院时间方面几乎没有差别。临床上Ng有着更便利的操作性。故笔者认为Ng可作为经口途径不耐受患者的首选途径，但同时仍需密切关注患者如误吸等相关情况的出现。如其Ng耐受差则予以Nj支持，且Nj置管位置宜放置于空肠较远端，以减少对胰腺分泌的刺激。

2 EN的启动时机

有关AP早期营养支持的时机，在临床具体实施过程中无具体标准量化的早期启动时机，而所做的相关研究大致分为患者自主启动和在具体规定时间内启动。

TEICH等[15]进行了轻型AP患者早期口服饲养最佳时机的多中心随机对照临床试验，比对了患者自主选择开始进食和在控制血清脂肪酶水平恢复正常时进食两种支持方式，结果表明自主选择进食作为启动时机并不优于控制血清脂肪酶水平恢复正常时进食，但在缩短住院时间方面有优势，认为自主选择启动时机可作为轻型AP患者一项实行方案；而在最新的AGA指南[1]中提出EEN应于患者入院后24 h内启动，当患者因AP所致的疼痛、肠梗阻等各种原因无法正常耐受，可延长时间至24 h以后，这部分患者被认为早期营养支持失败,需启动延迟营养支持。一项meta分析[16]结果显示，24 h内启动EN支持相比于24～72 h启动可降低死亡率，但在胰腺感染、器官衰竭、高血糖和相关脓毒症并发症的风险方面没有显著差异，故认为患者能耐受EN治疗，则应尽早考虑启动EN支持。另有一项多中心试验研究[17]，将24 h内启动EN组，与患者自愿要求进食或至72 h后启动EN组进行了对照研究，发现24 h内启动组在死亡率及感染方面均有优势。而一项研究[18]表明入院后48 h内启动EN是有效且安全的。

值得一提的是，BAKKER等[19]学者针对208例AP患者所作的一项多中心随机研究试验，将24 h 内早期Nj喂养与72 h后的口服饮食相比较，在降低并发症风险、感染率或死亡率方面并没有显示出优势，认为产生这样的结果原因可能与样本量不足，没有做好肠道通透性及细菌移位的评估，以及病情进展影响了数据准确性等方面相关。

EN的启动时机目前暂未达成较为统一的共识，综上可以看出早期启动EN支持是有益的，故笔者认为AP患者在耐受的情况下，入院后应尽可能早启动EN，同时需全面评估患者病情并做好相关指标的检查。

3 EN的成分配方

由于轻型AP患者临床症状较轻，病程恢复时间短，常规上临床采用清流质饮食启动营养支持，一项针对AP患者再发的危险因素的研究[20]认为，许多AP患者出院时尚未成功过渡至固体饮食，这可能为潜在的一项危险因素，故将其作为评估病情恢复出院的一项标准。有学者[21]对轻型AP患者的营养第一餐启动配方进行前瞻性研究发现，使用低脂固体饮食相比于清流质饮食并不能明显缩短住院时间，同时也并不会明显引起其他并发症，故认为其可作为一种替代清流质饮食的供选方案。在最近的一项针对轻型AP患者流质及非流质饮食的meta分析[22]也同样支持非流质饮食作为轻型AP患者的营养第一餐。但仍有一些问题亟待解决，如确定EN的形式后，具体配方饮食方案的进一步研究，抑或当按某种既定形式的EN方案开始治疗时，其治疗的最终目的、治疗时长的确立等。

AP早期由于各种致病诱因造成胰腺导管和腺泡细胞线粒体损伤，导致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)耗竭，最终导致胰腺坏死。针对这一机制，有研究[23]表明对上述细胞提供能量支持可恢复ATP水平，阻止胰腺细胞进一步坏死。早期肠内能量支持对于中至重型AP的临床意义更为重要。目前早期营养支持配方中低脂、正常脂肪含量配方等均在实际临床应用中有成功案例[24]。一项meta研究[25]表明，对高脂血症引起AP这类危重病患者，低热卡-高蛋白营养方式可使患者因正氮平衡而增加体重，同时因热卡不足而消耗体脂肪，利于患者病情的恢复，是一种有效的营养支持方案。它符合代谢生理，具有改善患者营养代谢、促进AP病情恢复等优点，值得临床上应用。

AP患者EN方案中益生菌的添加目前存在争议，在积极的观点中认为益生菌通过以下几种机制对AP有益：1)通过刺激抗炎细胞因子(如白细胞介素-10)诱导抗炎反应；2)与机会致病菌竞争，防止其过度生长；3)通过增强胃肠屏障功能，降低肠道通透性；4)改善上消化道运动功能。同一个研究小组[26-27]针对益生菌在EN中添加做了2次试验：第一次试验结果表明，接受益生菌治疗的患者感染胰腺坏死明显减少；而第二项试验显示益生菌组的多器官衰竭、脓毒症并发症和死亡率发生率较低，但并不显著。GH BESSELINK等[28]的一项对298例重症AP患者的多中心随机双盲对照试验结果，显示益生菌对感染性相关并发症的发生没有任何益处，甚至益生菌组的死亡率是安慰剂对照组的2倍。而GOU等[29]针对重症AP患者应用益生菌治疗所做的meta分析表明了益生菌对预测的重症AP患者的临床结果既无益处，也无不良影响。TIAN等[30]对13例随机对照临床试验所做的meta分析得出，益生菌组在胰腺坏死、感染和住院时间等方面表现出有益的趋势，故EN中添加益生菌制剂可能是治疗重症AP患者的一个潜在选择。然而到目前为止所做的研究暂无确凿证据表明益生菌与重症AP死亡率升高之间的因果关系。故关于益生菌添加治疗的必要性需待更大量临床数据的进一步研究。

近年来对谷氨酰胺的研究较多，谷氨酰胺即谷氨酸的酰胺，进入机体可被氧化释放能量，为蛋白质、核酸的合成提供氮源，是应激状态肠黏膜细胞唯一肠道修复和能量来源的重要营养物质。近年来有较多研究认为其适宜添加于AP患者的EN方案。MCRAE[31]的一项荟萃分析认为目前对于谷氨酰胺的研究存在异质性、发表偏倚和质量评估等问题，但作为营养支持组成部分的谷氨酰胺可被视为改善危重病患者的一种方法。一项动物模型基础研究[32]显示，谷氨酰胺的补充在AP患者受损胰腺细胞中有着更积极的作用，其作用为改善过度诱导所导致的细胞坏死病情加重。补充谷氨酰胺目前看来是有益的，但仍需更多的研究，来提高证据等级。

目前有关成分配方的研究缺乏具体量化及统一标准，这亟待更多学者投入研究。

4 EN目前存在的问题

4.1 完全性EN可能造成的患者所需能量不足

在经口进食的轻型AP患者中，常常能量供给是不足的；在EN管饲的患者中，输注情况因患者的体重和耐受情况而异，或肠内营养支持途径不能完全耐受，则应考虑部分肠外营养整合以达到需求[33]。

4.2 轻中度患者肠内营养支持后复发性腹痛

一项针对EN支持后复发腹痛的研究[34]认为，轻度AP患者进行EN支持后复发腹痛的发生率更高，其原因可能和较高的的血清脂肪酶水平或胰周积液等因素造成胰腺炎加重相关。提示早期EN支持需结合具体情况实施，影像学资料的复查及生化指标的随访必不可少。

4.3 EN所不能忽视的再喂养综合征

再喂养综合征(refeeding syndrome、RFS)是指对长期饥饿造成营养不良的患者提供再喂养(包括经口、肠内或肠外营养)所引起的、与代谢异常相关的一系列临床表现,包括严重水电解质失衡、葡萄糖耐受性下降和维生素缺乏等，严重时可危及生命。目前对RFS的相关临床研究较少，但根据现阶段的研究将符合下列任何一项的患者，认为RFS高风险对象：1)BMI<16 kg·m-2；2)在过去的3～6个月，非刻意性体重减轻>15%；3)超过10 d以上很少或无营养摄入；4)喂食之前低水平的血清磷酸钾或镁。或者当患者同时符合以下标准中的两项，同样也被认为有RFS的风险：1)BMI<18.5 kg·m-2；2)在过去的3～6个月，非刻意性体重减轻>10%；3)超过5 d以上很少或无营养摄入；4)酗酒或药物滥用病史。RFS的诊断标准为严重低水平的血清电解质(磷酸盐、镁或钾)、体液平衡异常如心力衰竭、胸腔积液、低血压和急性肾损伤、器官功能障碍[35]。

一项针对极早期AP死亡病例的回顾性分析[36]：3206例AP患者中，44例患者在确诊后3 d内死亡，其中9例(20.5%)死亡于感染性休克(n=5)、心源性休克(n=2)或心律失常(n=2)的患者确诊RFS；与非RFS患者相比，RFS患者有明显的低磷血症。结果表明RFS可能为AP患者早期死亡的原因。临床医生应该意识到AP患者存在RFS风险的可能性，当对其启动EEN支持时，需要慎重评估患者当前病情，判断RFS风险，在积极纠正水电解质紊乱的基础上施行个性化的营养支持。

5 小结与展望

目前临床上对于AP的治疗，EEN越来越受到人们重视，国内外的相关指南均推荐早期肠内营养作为优先考虑的治疗方案。但具体在临床实施中，启动时机及支持方案暂无较为具体定量且一致的指标，这需要临床工作者进一步做出相关的研究。笔者认为针对AP患者指定个性化的EN方案可能使其获益最大，入院后详细评估病情，对启动的时机及具体支持途径做出合理的选择，在实施EN的过程中密切随访，适时调整配方，且需注意患者病情为动态进展，在积极推崇EN的同时也应合理结合PN，制定适应的方案。EEN的发展是大势所趋，期待在未来更多学者的研究下，量化EEN支持的利与弊。