儿童噬血细胞综合征4例诊治分析

占诗贵，司徒勋

(1.东莞市滨海湾中心医院儿科，广东 东莞 523000； 2.广州市妇女儿童医疗中心PICU，广州 510000)

噬血细胞综合征(HPS)也被称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)，是一类进展迅速、有致命风险的少见疾病，以自然杀伤(NK)细胞和细胞毒性T淋巴细胞功能受损、大量炎性细胞因子释放为主要特征[1]。噬血细胞综合征按病因分为原发性及继发性两大类。临床医生往往只满足于该综合征的诊断，而忽略了其病因的诊断。病因的诊断对治疗方案的制定有重大的影响，最终影响患者的预后及存活。本文报告广州市妇女儿童医疗中心4例噬血细胞综合征患者的诊治经过，以期提高临床医生对该病的认识。

1 临床资料

病例1，男，1岁6个月，因反复发热、咳嗽20 d于2017年6月15日入院。热峰曾达40.2 ℃，伴畏寒、寒战、流清涕、鼻塞及单声咳嗽，先后就诊于多家医院，病情无缓解。既往史、个人史、家族史无特殊。入院体查：T 38.3 ℃，P 128 次·min-1，R 30 次·min-1，BP 92/56 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清晰。精神、反应一般。无脱水征。皮肤无皮疹及焦痂。双侧颈部可触及数个黄豆大小淋巴结。咽部充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大，无分泌物。颈软。双肺可闻及少许湿啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹软，肝肋下1.5 cm、脾肋下2 cm，质中。余无异常。入院当天查血清铁蛋白3280 ng·mL-1；血清EB病毒DNA定量5.92×105cps·mL-1；EBV壳抗原CA-IgM(+)，EBV壳抗原CA-IgG(+)，EBV核抗原NA-IgG(+)，EB病毒IgG抗体高亲合力(+)；血常规、血生化、肺炎支原体及衣原体抗体、腺病毒及呼吸道合胞病毒IgM无异常。6月22日(d8)骨髓细胞形态学示骨髓增生活跃、吞噬现象易见。入院后经予静脉滴注“特治星”抗感染等治疗至6月29日(d15)仍反复发热，热峰39.7 ℃，查血清铁蛋白5438 ng·mL-1；甘油三酯3.75 mmol·L-1；可溶性CD25>7500 U·mL-1；腹部B超示肝门部淋巴结肿大、腹腔少量积液、双侧胸腔少量积液。7月3日(d19)查血常规示WBC 1.8×109L-1,RBC 2.51×1012L-1,Hb 60 g·L-1,PLT 93×109L-1。7月4日(d20)患儿精神反应差，间有烦躁不安，在中流量吸氧下气促明显(呼吸60～80次·min-1)，当天晚上转入PICU。诊断：1)噬血细胞综合征；2)重症肺炎；3)休克。7月5日(d21)开始按HLH-2004方案化疗，行胸腹水涂片示可见异型细胞。7月18日(d34)行右侧颈部淋巴结活检术，淋巴结病理诊断为儿童系统性EBV阳性的T细胞淋巴瘤。拟予淋巴瘤化疗方案治疗至缓解后进行造血干细胞移植，但是家属由于自身原因，于7月27日(d43)放弃治疗，自动出院回家。

病例2，女，9个月，因发热9 d，反应差、皮肤黄染6 d于2017年9月8日入院。起病后热峰达38.9 ℃，无咳嗽、咳痰、气促，无抽搐，无恶心、呕吐，无腹痛、腹泻。9月3日于当地医院住院，当天开始出现皮肤黄染，9月5日出现精神反应差，呼吸困难明显，予呼吸机辅助通气治疗，后出现双侧鼻腔喷射性出血及牙龈出血，经输注白蛋白等治疗后转本院。既往史、个人史、家族史无特殊。入院查体：T 36.6 ℃，P 122次·min-1，R 50次·min-1，BP 91/75 mmHg。精神反应稍差，烦躁不安难以安抚。全身皮肤黄染,双侧腹股沟可见皮下血肿，左侧大腿内侧可见瘀点瘀斑。双侧鼻腔可见填塞物及少量血痂。双肺可闻及少量痰鸣音。心律齐，心音有力。腹部稍膨隆。腹软，肝肋下3 cm，脾肋下2 cm，质软。左侧大阴唇稍肿胀。神经系统检查未见异常。当地医院9月5日血常规：WBC 0.56×109L-1，RBC 3.2×1012L-1，Hb 83 g·L-1，PLT 15×109L-1；9月6日骨髓细胞学：增生活跃骨髓象，偶见噬血细胞。转入院当天查血生化示ALT 468 U·L-1，AST 701 U·L-1，TBil 126.6 μmol·L-1，DBil 99.6 μmol·L-1，总胆汁酸 138.7 μmol·L-1，乳酸脱氢酶2523 U·L-1，α-羟丁酸脱氢酶1481 U·L-1；甘油三酯 9.38 mmol·L-1；纤维蛋白原 1.20 g·L-1；血清铁蛋白>16 500 ng·mL-1；EBV壳抗原CA-IgG(+)、EBV核抗原NA-IgG(+)；血清EB病毒DNA定量检测 2.64×103cps·mL-1。入院后诊断：噬血细胞综合征，予静滴甲强龙抗炎等治疗后病情稳定于9月16日复查血常规：WBC 7.2×109L-1，Hb 101 g·L-1，PLT 292×109L-1；血清铁蛋白2287.60 ng·mL-1，予出院并继续减量口服甲泼尼龙(美卓乐)治疗。出院后6 d患儿因发热、咳嗽1 d于9月22日再次入院。入院当天先后两次抽搐发作而予转PICU。转入后予气管插管接呼吸机辅助通气。9月23日按HLH-04方案予静脉滴注地塞米松、口服环孢素A化疗。9月25日行右侧腹股沟淋巴结活检术(右侧腹股沟可触及黄豆大小淋巴结)，病理结果示淋巴结可见大量朗格罕细胞增生。修正诊断：朗格罕斯细胞组织细胞增生症继发噬血细胞综合征。病情稳定后于10月1日转血液科行朗格罕斯细胞组织细胞增生症化疗方案治疗。

病例3，男，3岁，因发热1周余于2017年8月26日入院。1周余前开始出现反复发热，热峰达40 ℃，于当地医院住院(8月23—24日)，诊断“发热查因”，予静脉滴注“头孢派酮钠舒巴坦钠”抗感染治疗后仍有中度发热，伴颜面浮肿，自动出院而于8月25日转至本院急诊科留观，诊断：1)噬血细胞综合征；2)恙虫病。予静脉滴注红霉素、人血白蛋白、新鲜冰冻血浆等治疗后次日转入PICU。病前曾有在田地间玩耍及虫咬史(不详)。既往史、个人史、家族史无特殊。体格检查：T 36 ℃，P 118次·min-1，R 45次·min-1，BP 113/72 mmHg。神志清楚，呼吸稍促。右侧腹股沟区可见一小创口，约2 mm×3 mm大小，未见焦痂。颈部、腹股沟区可触及数枚黄豆至蚕豆大小淋巴结，边界清，质中，活动度可。双眼睑浮肿。无鼻翼扇动，唇色欠红润。咽充血，双侧扁桃体Ⅱ度肿大。颈软。两肺呼吸音粗，未闻及啰音。心律齐，心音有力，未闻及杂音。腹部饱满，腹软，肝肋下2 cm，质软，脾肋下3 cm，质软。双下肢轻度浮肿。余查体无异常。入住本院急诊科(8月25日)后检查结果示纤维蛋白原1.12 g·L-1；血清铁蛋白1 285.30 ng·mL-1；血常规：WBC 7.0×109L-1，RBC 3.09×1012L-1，Hb 80 g·L-1，PLT 61×109L-1，N 42%，L 56%；骨髓细胞形态学：骨髓增生明显活跃，吞噬现象易见。入院后患儿无发热，气促较前缓解，复查纤维蛋白原0.43 g·L-1，予静脉滴注红霉素抗感染，输注悬浮红细胞、冷沉淀等治疗。8月29日患儿病情稳定，转感染科继续治疗至9月3日复查血常规、凝血功能、血生化等指标基本正常出院。在感染科住院期间完善外斐试验检查结果示阴性，血清EB病毒DNA定量检测<500 cps·mL-1。根据患儿临床特点，最后诊断恙虫病继发噬血细胞综合征。

病例4，男，1岁10个月，因皮疹2月、发热6 d于2017年6月15日入院。皮疹起于会阴部，伴疼痛，初呈肉红色，后破溃流脓，渐蔓延至全身，无发热、咳嗽。于当地医院外敷及口服药物(不详)皮疹无消退。6月10日开始发热，热峰39.2 ℃。既往于1年前因重症肺炎、急性呼吸窘迫综合征、低丙种球蛋白血症在外院住院。系G3P1，剖宫产娩出，出生体重4 kg。家族史无特殊。体格检查：T 38 ℃，P 124次·min-1，R 28次·min-1，BP 89/58 mmHg。全身皮肤可见多个蚕豆大小斑疹，部分破溃，呈火山口状，浅表淋巴结不肿大。巩膜无黄染。口腔黏膜无溃疡。余查体未及异常。入院后完善检查(6月15日，d1)示血常规：WBC 6.2×109L-1，RBC 4.03×1012L-1，Hb 103 g·L-1，PLT 83×109L-1，N 59%，L 27%；CRP 74.5 mg·L-1；血生化：ALT 187 U·L-1，AST 353 U·L-1，Tp 46.4 g·L-1，Alb 30.1 g·L-1；血清铁蛋白 633.2 ng·mL-1；T细胞亚群：CD3+CD8+T细胞绝对数降低、NK细胞绝对数降低，余无异常；免疫球蛋白：IgG<0.33 g·L-1，IgM 0.57 g·L-1，IgA<0.07 g·L-1。皮疹分泌物培养：马尔尼菲青霉菌；血培养：马尔尼菲青霉菌。血脂及凝血功能正常。6月22日(d8)复查血常规：WBC 13.5×109L-1，Hb 82 g·L-1，PLT 29×109L-1；骨髓细胞学：骨髓增生明显活跃，疑真菌感染；骨髓培养：马尔尼菲青霉菌。入院后经抗感染治疗至6月23日(d9)仍反复发热，查体肝肋下5 cm、脾肋下6 cm，当天查血常规：WBC 17.2×109L-1，Hb 76 g·L-1，PLT 26×109L-1；纤维蛋白原：0.95 g·L-1；血清铁蛋白 5182 ng·mL-1。至6月24日(d10)病情无缓解家属自动出院，3 d后患儿死亡。出院诊断：1)脓毒血症(马尔尼菲青霉菌感染)；2)噬血细胞综合征；3)免疫缺陷病。

2 讨论

噬血细胞综合征是一组以高热、肝脾肿大、血细胞减少、病情凶险和病死率高为特征的临床综合征[2]。噬血细胞综合征分为原发性噬血细胞综合征(PHL)和继发性噬血细胞综合征(SHL)两大类，原发性噬血细胞综合征包括家族性噬血细胞综合征(FHL)和原发性免疫缺陷病相关的噬血细胞综合征，继发性噬血细胞综合征则是继发于各种感染、结缔组织病、肿瘤等的噬血细胞综合征[3]。继发性噬血细胞综合征通常无家族病史或已知的遗传基因缺陷，对于未检测出目前已知的致病基因，但原发病因不明的患者仍归类于继发性噬血细胞综合征[4]。感染相关噬血细胞综合征是继发性噬血细胞综合征最常见的形式，EBV感染是最主要的诱因[5]。恶性肿瘤相关噬血细胞综合征中淋巴瘤相关噬血细胞综合征最为常见，尤以T细胞和NK细胞淋巴瘤多见[4]。淋巴瘤相关噬血细胞综合征根据发生时间分为淋巴瘤诱导的噬血细胞综合征和化疗期合并的噬血细胞综合征两大类[6]。

病例1起病时表现为持续发热，随着病情的进展按照HLH-2004诊断标准可以明确诊断为噬血细胞综合征，根据入院后血清EB病毒抗体及DNA定量检测结果，提示EBV相关噬血细胞综合征，后因胸水及腹水涂片可见异型细胞，提示不除外淋巴造血系统肿瘤而进一步行颈部淋巴结病理检查，最终诊断为T细胞淋巴瘤。该患儿系继发于T细胞淋巴瘤的噬血细胞综合征。病例2起病时以发热、肝功能异常为主要表现，进展迅猛，外周血及凝血功能明显异常，诊断噬血细胞综合征明确。根据其入院后血清EB病毒抗体及DNA定量检测结果，提示EBV相关噬血细胞综合征可能。入院后经对症支持治疗、静脉滴注甲泼尼龙后病情得以快速缓解，但很快出现反复，最后经腹股沟淋巴结病理检查诊断为朗格罕斯细胞组织细胞增生征。而病例3和病例4则分别继发于恙虫病立克次体和马尔尼菲青霉菌感染。病例1和病例2最终经浅表淋巴结病理检查得以明确病因。因此，临床中不仅要及时发现噬血细胞综合征疑似病例、及时正确的诊断，还不能满足停步于噬血细胞综合征的诊断，需进一步深究其根本原因，特别是需要做详尽的体格检查，不要轻易忽略异常肿大的浅表淋巴结，尽早完善淋巴结病理检查。由于EBV感染是感染相关噬血细胞综合征最主要的诱因，临床中通常都会完善EBV感染的相关检查，但临床证据提示EBV感染并不能说明一定是EBV相关噬血细胞综合征。病例1和病例2均提示EBV感染，但最终诊断却非EBV相关噬血细胞综合征。因此，临床诊断EBV相关噬血细胞综合征时需注意尽可能排外其他病因。

噬血细胞综合征的第一个治疗指南于1994年由国际组织细胞协会制定，该治疗方案将噬血细胞综合征的5年生存率从过去的不足10%提高到50%左右；HLH-2004方案是基于HLH-1994方案的重新修订[7]。噬血细胞综合征的治疗策略分为两个方面，短期策略以控制过度炎症反应为主，而长期策略以纠正潜在的免疫缺陷为主，包括进行异基因造血干细胞移植来纠正缺陷基因(原发性噬血细胞综合征)和积极控制原发病(继发性噬血细胞综合征)[2]。部分风湿免疫病相关噬血细胞综合征和轻型的噬血细胞综合征患者可以在单纯应用糖皮质激素冲击治疗后获益，一些特殊病原体(如杜氏利什曼原虫、布氏杆菌等)感染的噬血细胞综合征患者可以通过针对原发病的治疗获得缓解，无需加用细胞毒药物及免疫调节药物[4]。病例3诊断为恙虫病继发噬血细胞综合征，未行HLH-2004方案化疗，经积极对症、支持及抗恙虫病立克次体治疗后病情很快得以控制、恢复良好。病例4因机体免疫缺陷致马尔尼菲青霉菌感染，并继发噬血细胞综合征。儿童真菌感染继发噬血细胞综合征临床少见，目前关于真菌感染相关性噬血细胞综合征治疗经验并不多[8]。该患儿本身已存在免疫缺陷，如果按照HLH-2004方案进行化疗将会进一步抑制机体免疫，此时行积极抗真菌治疗并辅以免疫支持治疗方为适当选择。

噬血细胞综合征是以过度的炎症反应为特征的一种临床综合征，是疾病发生发展到一定阶段的异常病理生理状态，而并非单一疾病。病例1和病例4在起病早期不具备诊断噬血细胞综合征的条件，是疾病发展到一定阶段后才明确诊断为噬血细胞综合征的，而病例2和病例3发展迅猛，在疾病早期即呈现出噬血细胞综合征的特点。因此，临床怀疑噬血细胞综合征时应动态监测相关诊断指标。噬血细胞综合征可继发于各种感染、结缔组织病、肿瘤，但继发于朗格罕斯细胞组织细胞增生症的报道较少。

综上，对噬血细胞综合征应该积极明确其根本的病因，针对病因及机体所处的免疫状态，选择适当的、个体化的治疗策略，最终改善预后、降低病死率。