二苯甲酰甲烷制备工艺的优化

石 渊，卢俊瑞，刘金彪，谢志强

（天津理工大学化学化工学院，天津300384）

二苯甲酰甲烷（DBM）是甘草的一个次要成分[1]；具有抗突变[2]、抗肿瘤[3]等功效.一方面为吡唑[4-6]、喹啉[7-9]、嘧啶[10]等杂环化合物的构建发挥重要的作用；另一方面在化妆品[11]、有机材料[12]、金属有机配合物[13-15]等领域的用量增加.

由于DBM无毒、无味、环保，且具有多种优异性能，应用前景十分广阔.因此，近三十年来不断有新的制备方法被报道[16-24]，但是这些方法存在原料结构复杂、来源少、价格昂贵、剧毒或易燃易爆，使用贵金属催化剂及反应条件苛刻等问题，难以大规模工业化生产，而经典的Claisen缩合因原料结构简单、来源广泛、操作简单等优点普遍用于工业化生产.

Wallet等[25]报道了两步法合成DBM的方法：以苯酚和苯甲酰氯缩合得到苯甲酸苯酯后，加入到经氢氧化钠处理的溶有苯乙酮的二甲亚砜中，收率13%.Mrzyczek等[26]报道了沸腾状态下的酯、THF、NaH混合物滴加苯乙酮的方法，n（酮）∶n（酯）∶n（碱）=1∶4∶1.6，收率61%.周宏[27]报道了在苯甲酸乙酯（作为溶剂和反应物）和苯乙酮混合液（摩尔比8∶1）中添加乙醇钠溶液于150～160℃下催化合成了DBM，随醇钠的添加，体系快速变为橙红色，产品收率低于60%.李敏宜等[28]报道了苯为溶剂下的苯甲酸乙酯、苯乙酮、乙醇钠混合物水浴加热制备DBM的方法，收率67%.陈强等[29]等报道了在溶剂二甲苯中N2（g）保护下向甲氧基钠溶液、苯甲酸酯混合体系在沸腾温度下滴加苯乙酮的方式制备目标化合物DBM，收率89%.周晓东[30，31]报道了二甲苯/甲氧基钠溶液/苯甲酸甲酯/苯乙酮混合物（n（酮）∶n（酯）∶n（碱）∶n（二甲苯）=1∶4∶1.6∶10）经阶段升温制备DBM的方法，确定了在135～140℃反应5 h经硫酸酸洗、Na2CO3溶液碱洗、水洗等后处理操作，收率87%.在小试的基础上，物料配比均扩大一倍进行了工业化设计及试生产，结果表明设计合理，操作稳定、安全.郑兴荣[32]对反应条件进行了探索，确定了n（酮）∶n（酯）=1.2∶1条件下进行反应，收率72%.出于产业规模的扩大，生产中伴随大量副产物氯化钠，孙逸玫等[33]报道了NaCl的提纯工艺，NaCl粗品580℃煅烧20 min，煅烧后样品溶液在60℃水浴加热1 h；过滤后的澄清液浓缩结晶，过滤干燥，提纯得到工业盐固体.

综合文献发现，整体工艺虽然较为成熟，但仍存在以下问题：1）为了达到较高的收率，均存在原料投入比严重过量（n（酯）∶n（酮）=4∶1甚至更高）的问题，使得在反应后处理过程中苯甲酸酯回收强度较大，回收困难，能量浪费严重；虽然有文献报道了低的原料投入比例但一次收率不高.2）使用盐酸酸化虽然改善了硫酸酸化的一些弊端，但副产氯化钠回收提纯工艺复杂.因氯化钠粗品吸附有溶剂、原料及反应产物而具有特殊气味，因此须经高温煅烧炉煅烧，这增大了设备投入费用，既造成能源的浪费又造成溶剂原料等损失问题较为明显.3）高温煅烧氯化钠粗品后须再次溶解过滤以除去灰分、随后蒸发、结晶，其工艺流程复杂.本文通过系列实验以期解决上述问题，以简化工艺流程，提高生产效率.

1 实验内容

30%甲氧基钠溶液的制备：反应瓶首先N2（g）置换，金属钠切块置于其中，冰浴条件下滴加无水甲醇，甲醇蒸汽冷凝回流，反应结束后备用.

DBM制备如下：

反应机理如式1所示并设计实验1：250 mL四口烧瓶加入二甲苯27 g（0.25 mol），甲氧基钠溶液5.402 2 g（0.03 mol），N2（g）保护下采用机械搅拌；升温至110～120℃，滴加苯乙酮3.003 7 g（0.025 mol），随后滴加苯甲酸甲酯4.084 5 g（0.03 mol），反应物滴加完毕后升温至138～142℃，二甲苯回流反应5 h；随后快速冷却至室温，滴加10%盐酸并增大搅拌强度至完全溶解，静置，去水相；有机相用饱和碳酸氢钠溶液滴至中性，去碱洗液，经水洗后用无水硫酸钠干燥；减压浓缩，浓缩液加入甲醇自然冷却结晶，抽滤得到粗品；粗品经甲醇二次重结晶，抽滤，固体于40℃真空干燥3 h.

式1反应机理Scheme 1 Reaction mechanism

2 结果与讨论

实验1中，（1）向二甲苯、甲氧基钠体系中滴加苯乙酮，体系逐渐由白色浊液变为红色；（2）随苯甲酸甲酯的加入颜色逐渐变浅至枯黄色，黏度增大呈糊状；（3）反应蒸馏过程中部分二甲苯被甲醇带出，体系黏度快速增大；（4）140℃下随反应进行体系变为黄色浆状；（5）酸洗后有机相呈橙红色；（6）甲醇结晶滤除粗品后滤液中含黄色油状物（1.6 g）；（7）重结晶产物颜色变浅呈淡黄色，收率29.87%（理论产量：5.606 2 g）.

对浓缩馏出液进行气相色谱分析，发现除了溶剂二甲苯外还有苯乙酮残余，回收得到42%苯乙酮，为提高苯乙酮转化率，采用增大催化剂投入比的方法（实验2-5），即n（甲氧基钠）∶n（苯乙酮）=1.3∶1、1.4∶1、1.5∶1、1.6∶1，其他操作均与实验1相同，DBM的收率变化趋势如图1所示，随催化剂用量的增加收率提高，当催化剂的用量为苯乙酮的1.5至1.6倍时收率增加并不明显，且反应收率均低于40%，表明仅增大催化剂投入比并不能显著提高产品收率，仍有部分苯乙酮残余.因此在实验5的基础上增大苯甲酸甲酯的用量（实验6-9），即n（苯甲酸甲酯）∶n（苯乙酮）=1.6∶1、2∶1、3∶1、4∶1，产物收率随苯甲酸甲酯用量的变化趋势如图2所示.实验6-9结果表明，增大苯甲酸甲酯的用量使得目标产物收率提高，当苯甲酸甲酯高于苯乙酮的2倍当量时，收率增加并不明显，浓缩馏分中仍有苯乙酮.

反应过程中，蒸出液体量远大于甲醇的量，分析蒸馏液，发现除甲醇外还有二甲苯，由于二甲苯的蒸发损失使得体系变得过于黏稠，搅拌效果变差，体系易结块，不利于热量传递及物质传递，为解决二甲苯被甲醇蒸发带出损失问题，采用70℃乙醇冷凝回流二甲苯同时保证甲醇能够有效蒸出.

图1 DBM收率随甲氧基钠用量的变化趋势Fig.1 Variation of DBM yield with sodium methoxide dosage

图2 DBM收率随苯甲酸甲酯用量的变化趋势Fig.2 Variation of DBM yield with methyl benzoate dosage

为减弱苯乙酮的副反应，仅改变原料添加方式，其他操作与实验7一致.实验10：二甲苯-苯乙酮-苯甲酸甲酯混合物加热至110～120℃，滴加甲氧基钠溶液，收率67.84%；实验11：二甲苯-甲氧基钠混合物加热至110～120℃，滴加苯甲酸甲酯与苯乙酮的混合液，收率76.10%；实验12：二甲苯-甲氧基钠热体系中，先加50%苯甲酸甲酯，后滴加苯甲酸甲酯与苯乙酮（摩尔比1∶1）混合液，收率84.80%，实验13：二甲苯-甲氧基钠热体系中，先加苯甲酸甲酯，后滴加苯乙酮，收率87.64%，同时黄色油状缩合副产物含量显著减少（0.24 g）.通过对原料添加方式的改变，发现随反应体系内苯甲酸酯的浓度增大，反应体系颜色也逐步变浅，改变原料添加顺序，DBM收率明显提高，以先加苯甲酸甲酯后滴加苯乙酮方式所得产品收率最高.另外，缩合副产物显著减少，粗品颜色为浅黄色，在无需添加脱色剂的条件下，粗品经甲醇简单重结晶即可获得类白色晶体.

在原料使用量相同的条件下，实验13的工艺方法所获得的DBM收率最高，进一步对该工艺条件做出优化.在实验过程中，加入室温苯甲酸甲酯引起反应体系温度下降，须待体系温度稳定后滴加苯乙酮，一方面使生产周期变长，另一方面增大了苯甲酸酯的分解程度，造成原料浪费，降低反应效率.因此，实验14对苯甲酸甲酯进行预热，既降低了分解程度又缩短了生产周期，收率89.45%.苯乙酮滴加过程中，滴加速率为0.2 mL/min，反应体系颜色较深呈暗黄色，认为可能是体系黏度较大，滴入瞬时苯乙酮分散缓慢使得局部浓度较大，增大了副反应程度，实验15对此改变苯乙酮的添加方式，改为滴加二甲苯稀释的苯乙酮溶液（摩尔比1∶1），反应体系颜色变浅呈淡黄色，收率91.70%.

通过对原料添加方式的改变，确定了实验15的方案为最佳操作工艺，在该方案下，对原料使用量与收率的关系再次进行了探究，实验16～20（反应物用量及收率见表1），发现当n（酯）/n（酮）＞2.5时，增大苯甲酸甲酯的用量对DBM的收率影响较小；当n（酯）/n（酮）＜2时，DBM的收率随苯甲酸甲酯用量的增大而增大；当2≤n（酯）/n（酮）≤2.5时，苯甲酸甲酯的用量增大50%而DBM的收率仅提高了1%，高的原料投入比使得原料回收难度增大，因此从经济的角度出发，选择n（酯）/n（酮）=2为最佳原料投入条件.

在上述最佳工艺条件下反应放大10倍，实验21～23，即二甲苯-甲氧基钠混合物N2（g）气氛下搅拌升温至110～120℃，流加热苯甲酸甲酯，随后滴加二甲苯稀释的苯乙酮溶液，滴加速率为0.2 mL/min，滴加完毕升温至135～140℃反应5 h，经后处理，收率稳定（见表1）.

表1各工艺条件下收率与反应物使用量的关系Tab.1 The relationship between the yield and the amount of reactant used in each process

3 产品DBM的表征

3.1 微观结构表征

核磁共振技术、质谱是有机化合物常用的表征手段.本文通过1H NMR、13C NMR及GC-MS对目标化合物DBM进行了表征.

表征结果如下：1H NMR（400 MHz，Chloroformd）δ8.04-7.96（m，4H），7.60-7.53（m，2H），7.50（dd，J=8.2，6.5 Hz，4H），6.87（s，1H）；13C NMR（100 MHz，Chloroform-d）δ185.88，135.64，132.59，128.81，127.29，93.27；m/z，223.

3.2 宏观表征

在自然光下目测，结晶时搅拌速率较小的情况下为微黄色片状晶体，搅拌速率较大时为类白色粉状.采用气相色谱法，按面积归一化法对数据进行处理，产品纯度为：99.4%.熔点77-78℃；加热减量为0.275%；灰分为0.0825%.

4 废水处理

在DBM制备工艺中，过量的甲氧基钠及后续酸化过程中过量盐酸的使用，使得废水中含有大量Na+及Cl-，直接排放既对环境造成很大程度的破坏，又浪费了资源，因此对氯化钠的回收是非常有价值的，一方面提高了原子的使用率，另一方面符合环保要求，解决了废水排放问题.

已报到回收工艺由于NaCl粗品表面附有溶剂二甲苯、反应底物及产物而具有刺激性气味，先经过600℃高温煅烧，除去吸附在表面及微孔中的有机物，随后溶解，并保持溶液温度在60～80℃范围内数小时，过滤除去灰分，向滤液中添加絮凝剂除去可溶性杂质，得到澄清液.最后对清液浓缩结晶至过饱和，冷却结晶，过滤得到产品.

本实验中苯甲酸甲酯的回收率仅为13%，过量的苯甲酸甲酯在反应及酸洗碱洗过程中发生分解，转化为苯甲酸盐溶于水相，因此为回收NaCl须先除去苯甲酸根.由于苯甲酸钠盐在水中的溶解度远大于苯甲酸，因此回收苯甲酸更容易.对水相进行处理，将酸洗废水加入到碱洗废水进行酸化，随酸的加入溶液逐渐变浑浊，调节至pH=2，静置过夜；过滤得到粗品苯甲酸，粗品经沸水浴加热升华，凝结得到高纯度无色透明针状晶体.

苯甲酸表征如下：1H NMR（400 MHz，Methanold4）δ8.04（dd，J=8.4，1.4 Hz，2H），7.64-7.58（m，1H），7.49（m，2H）.13C NMR（100 MHz，Methanol-d4）δ 169.85，134.03，131.89，130.71，129.45.m/z（-）：121.0300.

将除去苯甲酸的滤液pH值调至7.0，蒸发水分，析出NaCl晶体，经无水乙醇淋洗，干燥，得到氯化钠样品.

图3 NaCl的XRD表征图谱（曲线0-标准样品；曲线1-煅烧前样品；曲线2-煅烧后样品）Fig.3 XRD characterization spectrum of NaCl（curve 0-standard sample；curve 1-sample before calcination；curve 2-sample after calcination）

为考察样品纯度，于600℃下煅烧30 min，重量损失为0.15%.将煅烧前与煅烧后的氯化钠用XRD进行表征，并和标准样品的XRD图谱对比，如图3所示，图谱一致，无杂峰，表明产物纯度较高；峰形尖锐，表明结晶良好.表征结果表明该处理方案可以得到高纯度NaCl，本方案的优势得到证明.该简化工艺无需高温煅烧炉、流程少、操作简单，不但提高了生产处理效率，而且降低了设备投入费用，减少了能源消耗.

5 结论

通过对二苯甲酰甲烷制备工艺中原料添加方式的探索，确定了在N2（g）保护下，以向二甲苯-甲氧基钠混合物热体系中快速流加经预热的苯甲酸甲酯，滴加二甲苯稀释的苯乙酮溶液（滴加速率：0.2 ml/min）的方法，在相对低的原料投入比条件下，以较高的收率获得目标产物，同时产物无需添加脱色剂仅需甲醇重结晶即可达到类白色粉沫，简化了脱色工艺，收率92%，纯度99.4%.

将反应体系加盐酸完全溶解，酸洗废液酸化碱洗废液高效回收了苯甲酸，中和后蒸发结晶回收NaCl，改善了传统工艺使用高温煅烧炉煅烧-溶解-过滤-蒸发-结晶的繁琐工艺流程，提高了生产效率，减少了设备投入费用.