赛洛多辛胶囊联合盐酸达泊西汀片在原发性早泄治疗中的临床应用

张志宏 赵文锋 孙国锋 贺利军

北京大学首钢医院，北京大学吴阶平泌尿外科医学中心（北京 100144）

早泄(prematureejaculation，PE)是最常见的男性性功能障碍疾病[1]，发病率约为35%～50%[2]。 依据循证医学的研究结果，国际性医学会（International Society for Sexual Medicine,ISSM）将其划分为原发性早泄(primarypremature ejaculation, PPE) 和继发性早泄(acquired premature ejaculation,APE)， 其中以原发性早泄更为多见。 当前，多数学者认为原发性早泄与中枢神经递质、外周神经功能结构、神经生物化学及遗传变异相关联，药物治疗是原发性早泄的首选方案[3]。 早泄的病因及病理生理机制复杂， 为了追求更加可靠的临床疗效，目前，联合疗法的优势被大多数专家学者所推崇[4]。 选择性5- 羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂(selecttive serotonin reuptake inhibitors,SSRIs) 以及选择性α 受体阻滞剂治疗早泄的有效性已被许多研究所证实[5,6]，为此，我们以我院泌尿外科门诊原发性早泄患者为研究对象， 采用赛洛多辛胶囊联合盐酸达泊西汀的治疗方案， 探讨这两种药物单一治疗及联合治疗的有效性及安全性差异，现报告如下。

对象与方法

一、研究对象

以2018 年9 月-2019 年12 月在我院泌尿外科门诊就诊的150 例原发性早泄患者为研究对象，病程≥6月，年龄23～42 岁。 无勃起功能障碍，性伴侣固定，性生活规律。

纳入标准：①成年男性，已婚，身体健康，符合美国精神病协会第4 版 《精神障碍诊断和统计手册》（DSM-IV-TR）中早泄的定义，符合原发性早泄诊断标准，即早泄几乎发生在每一次性交时，发生在每一位性伴侣； 早泄始于第一次性生活时，IELT 仅30～60s 或1～2min，以上症状持续时间＞6 个月；②性生活≥1-2 次/周； ③若曾经使用其他方法治疗早泄， 需停止治疗2个月以上； ④至少在近2 个月内不曾服用精神药物或对性功能有影响的药物、保健品等。

排除标准：①合并勃起功能障碍患者；②严重外伤史或合并重要器官功能障碍，或泌尿生殖系统畸形者；③有吸毒、药物滥用、精神病史者；④存在严重心理性疾病(如焦虑、抑郁、精神分裂症等)者；⑤近期使用了其他早泄药物或治疗方法者；⑥有高血压、糖尿病及其他系统严重疾病， 无法耐受长时间服药者； ⑦过敏体质者；⑧不规律性生活者。

二、研究方法

采用分层和区组随机法， 将150 例原发性早泄患者分为3 组(I 组、II 组、III 组)，每组各50 例。

三、治疗方法

I 组患者单纯使用赛洛多辛胶囊(商品名优利福，第一三共中国制药有限公司，国药准字H20110100)，4mg/次，1 次/d，晚餐后口服；II 组患者单纯使用盐酸达泊西汀片(商品名必利劲，美纳里尼投资有限公司，批注文号H20130184)，性生活前1～3h 口服，30mg/ 次；III 组患者联合使用赛洛多辛胶囊和盐酸达泊西汀片， 药物剂量及服用方法同I 组和II 组。

以上三组患者治疗时间为12 周，服药期间嘱患者规律性生活(≥1-2 次/ 周)，在此过程中不再进行其他相关的治疗。

四、观察指标

记录各组患者治疗前及治疗后第6 周、第12 周的阴道内射精潜伏时间 (intravaginal ejaculation latency time,IELT)、 填写早泄评估量表(premature ejaculation profile,PEP)，采用0～4 分评分法进行评估，包括控制射精能力、性交满意度、早泄相关苦恼、早泄相关伴侣沟通障碍四个方面。

安全性评估： 记录所有患者在服药期间发生的药物不良反应，中途退出研究的患者，也需一并记录。

五、统计学处理

采用SPSS20.0 软件进行数据处理和统计学分析，计量资料采用χ±s 表示，比较采用t 检验，组内比较采用Friedman 检验，组间比较采用单因素方差分析。计数资料采用例和%表示， 比较采用卡方检验和μ 检验，P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

结 果

一、患者基线资料

三组患者年龄(33.23±3.20)岁，病程(6.56±1.12)年，参与本项研究的150 例患者最终均完成了为期12 周的临床观察， 各组之间年龄及病程比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，详见表1。

表1 各组患者基线资料的比较

二、临床疗效

（一）治疗前后IELT 比较

与治疗前相比，三组患者治疗6 周及12 周后IELT均有明显提高(P＜0.05)，以治疗12 周后的结果变化更为显著，其中I 组为(3.18±0.44)min，II 组为(3.67±0.50)min，III 组为(4.26±0.51)min，这当中又以III 组的IELT改善最为突出， 而且三组患者间比较差异也具有统计学意义(P＜0.05)，详见表2。

表2 各组患者治疗前后IELT 比较(min)

（二）治疗前后PEP 评分比较

治疗6 周结束后，I 组PEP 量表中各项指标评分无显著性变化(P＞0.05)，而II 组及III 组PEP 量表中的各项指标评分较治疗前则出现明显变化(P＜0.05)； 治疗12 周 后，I 组、II 组、III 组 较 治 疗 前 均 出 现 显 著 改 变(P＜0.05)，以III 组的变化最为明显。同时，患者在控制射精能力、性交满意度、早泄相关苦恼、早泄相关伴侣沟通障碍方面的评分变化高于I 组或II 组患者(P＜0.05)，详见表3。

表3 各组患者治疗前后PEP 评分比较(分)

三、药物不良反应

治疗期间， 三组患者发生药物不良反应情况为：I组3 例，分别为头晕1 例、腹泻1 例、逆向射精1 例；II组2 例，分别为恶心1 例、心悸1 例；III 组3 例，分别为头晕1 例、头痛1 例、腹泻1 例，三组不良反应发生率分别是6%，4%和6%，组间比较，P＞0.05。三组中均无因药物不良反应而终止用药、退出研究的病例。

讨 论

早泄是最常见的性功能障碍性疾病，其发病率高，患者年龄覆盖面广[7]。 截至目前，早泄的病因及发病机制仍然不够明确， 现阶段的研究成果表明， 早泄与心理、生理因素均可能存在关联，并且可能与阴茎敏感性过高、内分泌疾病、5-HT 受体功能障碍、遗传倾向等有关[8]。 针对早泄进行准确的分类诊断是治疗的前提，临床医生应根据病因和分类， 选择合理的治疗方法。 目前，原发性早泄以药物治疗为主，包括选择性5 羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、选择性α- 肾上腺素能受体阻滞剂、三环类抗抑郁药、磷酸二酯酶V 型(PDE5)抑制剂、局部麻醉剂等[9]，且临床实际应用过程中的疗效判定仍存在一定的出入[10]。 近期有一些研究报导指出，联合应用早泄药物治疗较单独使用可以获得更满意的临床疗效[11]，为此，本研究选择临床中作为首选的5-HT 再摄取抑制剂(SSRIs)盐酸达泊西汀，以及一种新型的高选择性α1A- 肾上腺素能受体阻滞剂赛洛多辛进行联合治疗， 探讨这两种药物在原发性早泄治疗中联合应用的有效性及安全性，同时比较与单一用药的差异。

当前，α 受体阻滞剂治疗早泄的具体机制尚不完全明确，可能是通过阻滞射精管道如输精管、射精管、前列腺和后尿道平滑肌的α 肾上腺素能受体， 抑制脊髓射精反射和泌精反射，在提高射精兴奋性阈值的同时，使上述部位平滑肌松弛， 减少射精管和输精管平滑肌的收缩及蠕动，减缓泌精过程中附睾液和精子的输送，增加精囊充盈的时间，推迟射精阈值出现的时间，从而实现延缓射精的作用。 也可能是通过抑制脊髓射精中枢和泄精中枢的α 受体，降低中枢神经系统的兴奋性，控制射精反射，提高射精兴奋阈值，使射精反射延迟，泄精时间延长，从而达到治疗早泄的目的[12]。近年来，国内外的一些研究报告提示，α 受体阻滞剂可用于治疗早泄，特别是针对原发性早泄具有一定的临床疗效[13,14,15]。

研究发现， 人体中有3 种α1- 肾上腺素受体亚型（α1A、α1B 和α1D）， 其中α1A 亚型分布于人体的前列腺、膀胱基底部、膀胱颈、精囊和前列腺尿道，介导这些组织中的平滑肌收缩运动；α1B 亚型主要在血管表达（参与血压调节），α1D 亚型主要在膀胱、脊髓和鼻腔内表达。 赛洛多辛胶囊是日本KISSEI 公司研发的一种新型高选择性α1A-肾上腺素受体拮抗剂，与现有的其他α- 肾上腺素受体阻滞剂相比， 它具有高度特异的α1A- 受体和前列腺组织选择性[16]，约为盐酸坦索罗辛的17 倍，而对α1B 和α1D 受体的亲和力较低[17]。

Sato 等曾经报导了赛洛多辛用于治疗早泄的有效性[18]。 本组研究结果表明，单独应用赛洛多辛治疗的原发性早泄患者6 周及12 周后的IELT 值与与治疗前相比均有显著提高(P＜0.05），IELT 治疗前为（1.58±0.53）min，治疗6 周后增加至（2.32±0.61）min，治疗12 周后为（3.18±0.44）min。 治疗6 周后，PEP 量表中各项指标评分变化不明显 (P＞0.05)， 但治疗12 周后则出现明显变化(P＜0.05)，由此可见，赛洛多辛对原发性早泄的治疗具有一定的临床疗效。分析其作用机制是由于赛洛多辛为高选择性α1A- 肾上腺素能受体阻滞剂，在精囊、前列腺尿道有所分布，精囊是参与射精的重要组成部分[19,20]，考虑赛洛多辛对脊髓泄精中枢 (T12～L2) 和射精中枢(S2～S4)的α1D 受体的阻断作用较弱，而更主要的是利用其对α1A 受体特异的高选择性，阻断输精管、精囊、射精管、前列腺、膀胱颈、后尿道平滑肌上的α1A 受体，松弛这些部位的平滑肌，从而实现延长射精时间的作用。

人体的射精反射主要通过脊神经、 运动中枢神经和感受器进行传导，受大脑射精中枢支配，而射精中枢的兴奋性与体内多巴胺及5-HT 的代谢密切相关。 当5-HT 系统功能缺陷时， 大脑皮层中射精中枢表现出对正常刺激强度的过度敏感和过度兴奋， 从而降低了对脊髓射精中枢的抑制作用， 提早诱发了射精反射导致早泄发生。

盐酸达泊西汀是一种新型的短效5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs 制剂)，与其他SSRIs 药物比较，具有按需服用，吸收快，起效迅速，半衰期短，排泄快的药代动力学特征，是当前治疗原发性早泄的首选治疗药物[21]。 盐酸达泊西汀高选择性地阻断5-HT 转运体，通过抑制神经元对5-HT 的再吸收，增加中枢内5-HT 水平，从而影响神经递质作用于细胞突触前、后受体的电位差，促进5-HT 的神经传递，提高神经细胞突触间隙中5-HT 的浓度，使得射精阈值增加，从而实现延迟射精的作用[22]。 盐酸达泊西汀能有效地延长早泄患者阴道内射精的潜伏时间，同时还可以改善患者整体性满意度，另外，其在人体内代谢消除迅速，且没有严重的不良反应，因而与传统的SSRIs 制剂相比，具有更好的安全性和依从性。

本组研究结果表明， 患者单独使用盐酸达泊西汀对原发性早泄的治疗效果明显，同时仅出现了头晕、心悸各1 例，未经特殊处置，后自行缓解。

早泄在人群中的发病率较高，治疗方法多种多样，其中药物治疗是现阶段的主要措施， 但单一用药效果有限，同时对患者配合度要求较高。 早泄往往由多种病因所造成， 因此在制定治疗方案时许多专家建议采用联合药物治疗的方式， 当前无论外用药物还是口服药物，都显示出联合疗法具有一定的优势[23]。 本研究将新型α1A 高选择性受体阻滞剂赛洛多辛和新型SSRIs 制剂盐酸达泊西汀进行联合应用， 利用这两种药物在射精不同环节中发挥的不同作用，以实现协同治疗，提高临床疗效的目的。 本研究结果提示，原发性早泄患者应用赛洛多辛和盐酸达泊西汀联合治疗后， 其平均阴道内射精潜伏期明显延长，控制射精能力、性交满意度、早泄相关苦恼、 早泄相关伴侣沟通困难等指标均有一定程度的改善， 且优于单独应用赛洛多辛或盐酸达泊西汀的临床疗效，联合用药较单一用药临床疗效更好。同时， 这两种药物联合治疗过程中还体现出较好的药物安全性和患者依从性， 并未引起不良反应的相应增加， 三个研究组中均没有因药物不良反应而退出临床试验的患者。 因此，针对原发性早泄，赛洛多辛联合盐酸达泊西汀可以成为推荐尝试的一种药物治疗方式应用于临床实际。

然而，需要指出的是，本研究疗效评价周期较短，样本量尚不够大， 治疗12 周后无后续随访反馈数据，远期疗效尚不明确，有待于今后进一步研究与评价。