脂蛋白相关磷脂酶A2与高血压

汪宇 杨光照

原发性高血压(EH)是最常见的慢性病之一，在发达国家与发展中国家均有较高的发病率，调查结果显示，中国高血压的患病率为29.6%，病人的知晓率、治疗率、控制率分别为42.6%、34.1%、9.3%[1]。在老年人群中高血压患病率更高，约半数以上的老年人患有高血压，80岁以上老年人患病率更是接近90%。高血压的并发症主要是心脑血管事件，临床上已引起医务人员的高度重视。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是近些年发现的一种新的具有血管特异性的炎症标记物，相对于传统的炎性标记物，该指标特异性高，与动脉粥样硬化(AS)关系密切。已有研究表明，Lp-PLA2活性增高可提示心脑血管疾病发生的风险增高，因此，Lp-PLA2成为近年来的研究热点，其可用于疾病早期的预防、诊断和治疗。

1 Lp-PLA2概述

1.1 Lp-PLA2生物学特性 Lp-PLA2在1980年被发现，属于PLA2超家族的第Ⅶ组，主要由炎症细胞分泌，如巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、肥大细胞等，并以LDL和HDL的复合物形式存在于血液循环中。Lp-PLA2在体内大约有70%～80%与LDL结合，约20%～30%与HDL相结合，极少量Lp-PLA2与极低密度脂蛋白(VLDL)相结合。研究相继发现，Lp-PLA2也来源于肝细胞、主动脉细胞和脂肪细胞[2]。Lp-PLA2的浓度和活性与人群的种族、性别、年龄、肥胖、吸烟存在一定的关联。在种族中，白种人最高，其次是西班牙人，亚洲人及黑人最低。性别差异方面，男性Lp-PLA2水平明显高于女性。Lp-PLA2水平与年龄、肥胖及吸烟均呈正相关。

Lp-PLA2由于其对PLT活化因子的水解作用，最初被称为血浆血小板活化因子乙酰水解酶[3]。Lp-PLA2是一种分子量为45 kDa的疏水蛋白，具有441个氨基酸残基组成的丝氨酸酯酶，不依赖钙离子起作用，具有典型的三级折叠结构，形成beta 螺旋。1995年首次克隆其编码基因PLA2G7，具有12个外显子，染色体定位：6p21.2-12。

1.2 Lp-PLA2的生理作用 Lp-PLA2作为脂质介质的限速酶，作用于氧化磷脂。所以其生理作用是细胞膜磷脂的更新、细胞膜的重构，也包括细胞的信号转导以及参与机体的炎症反应等等。他具有在甘油磷酸脂二位酰基(Sn-2)位置上的催化水解能力，通过催化细胞内的膜磷脂水解，将氧化的LDL上的卵磷脂水解为以花生四烯酸为主的氧化型游离脂肪酸(OxFA)和氧化修饰的溶血磷脂酰胆碱(Lysopc)2种具有强烈促炎、促动脉硬化的产物，继而产生如前列腺素和PLT活化因子等具有强烈生物活性的代谢产物。此外Lp-PLA2还可以诱导氧化应激反应的表达增高，激活免疫反应。

2 Lp-PLA2与高血压

2.1 Lp-PLA2与高血压的关系 近年来越来越多的研究表明，在EH 的发生、发展以及对靶器官的损害过程中，血管炎症贯穿于高血压的各个疾病阶段，所以说EH是一种炎症性疾病。而且EH 与炎症反应之间互为因果，炎症反应破坏了血管内皮细胞的功能，反过来，内皮细胞功能紊乱也导致EH的发生，EH的病情发展以及靶器官损害过程中，内皮细胞功能紊乱也一直在起作用。Lp-PLA2目前被认为是能准确反映血管内炎症程度的指标，与高血压有着密切关系。高血压病人血液中有着较高的Lp-PLA2水平，具有促炎、促AS作用，在流行病学研究中还观察到血浆Lp-PLA2水平升高与多种血管疾病有关[4]。

国内外学者大量研究表明，Lp-PLA2 作为炎症因子参与了 EH 的发生及发展，同时其水平与EH的严重程度呈正相关。Yoshihiro等[5]分析了Lp-PLA2基因型的非同质单核苷酸多态性，试验分析了61种非同质基因单核苷酸的多态性与血压变化的关系，在校正影响因素后发现，包括PLA2G7基因在内的11种基因多态性与高血压相关；难治性高血压病人的Lp-PLA2 活性明显升高，校正影响因素后发现难治性高血压的风险与Lp-PLA2活性呈正相关。而且研究还发现，应用他汀类药物降低了Lp-PLA2活性，有助于降低难治性高血压的发病率[6]，进一步佐证了二者的密切关系。国内学者在研究中青年EH与Lp-PLA2的关系时发现，二者密切相关；Logistic 回归分析结果显示，血浆Lp-PLA2是高血压的独立危险因素[7]。也有研究表明，Lp-PLA2与H型高血压对缺血性脑卒中病人具有协同作用[8]。刘丽娟等[9]的研究表明，EH病人血浆 Lp-PLA2 水平明显高于正常人群，而且与高血压的严重程度呈正相关。

2.2 Lp-PLA2参与高血压的机制 目前对于Lp-PLA2参与EH的作用机制尚未完全清楚，推测其可能的机制为导致血管内皮细胞紊乱。炎症状态时，Lp-PLA2等大量促炎因子的活性增加，诱导生成更多炎性因子，Lp-PLA2作为一个枢纽把多种炎症因子、脂质递质及损伤因素联系在一起，协同各种危险因素共同作用，造成血管内皮细胞功能持续损害，同时诱导细胞的氧化应激反应增强，加速血管内皮细胞凋亡，内皮素-1、血管收缩肽等收缩血管的物质分泌增多，增加了外周血管的阻力；同时，一氧化氮及前列腺素等舒张血管的因子释放减少，血管顺应性下降。一系列变化的最终结果是血管舒缩功能障碍，外周血管阻力增加，引起血压升高。

推测Lp-PLA2参与EH的另一种机制是对AS的影响。大量研究已经明确，Lp-PLA2与AS的发生密切相关。而AS导致的血管弹性降低、舒张功能障碍又在高血压的发病中起着关键作用。前文已知，Lp-PLA2可以水解氧化LDL分子中氧化修饰的磷脂，其水解产物能促进内皮细胞炎症因子的释放及表达，通过诱导内皮细胞生成细胞黏附分子和其他细胞因子，促进单核细胞聚集并移行入血管内膜，分化成泡沫细胞，损伤血管内皮，促进血管平滑肌细胞的增殖、凋亡，从而导致AS斑块形成，血管重构，影响血管的舒缩功能，阻力增加导致血压升高[10]。

3 Lp-PLA2的药物治疗

3.1 影响Lp-PLA2活性的药物 由于Lp-PLA2主要与LDL相结合，目前以降低LDL为主要策略。抗AS的主要调脂药——他汀类药物能抑制Lp-PLA2的活性，这在临床已得到证实。人工合成的单环β内酰胺类、嘧啶酮类及其衍生物、源自天然微生物的化合物以及肟衍生物类抑制剂也起到降低Lp-PLA2活性的作用。洋地黄会轻度增高Lp-PLA2活性，而β受体阻滞剂、阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类等药物会降低其活性。传统的降压药物如钙离子拮抗剂(CCB)以及降糖药对其活性无影响。

3.2 Lp-PLA2活性的特异性抑制剂 新近研发的达普拉缔(darapladib)是一种Lp-PLA2 特异性抑制剂，为口服脂蛋白磷脂酶抑制剂，可以通过阻断丝氨酸残基活性抑制Lp-PLA2活性，从而阻止动脉内炎症的发生，降低心脑血管事件的风险。达普拉缔目前尚在临床试验阶段，已有的数据表明，服用高剂量或低剂量的达普拉缔， Lp-PLA2的活性都可被明显的抑制。Wilensky等[11]的研究表明，达普拉缔能显著降低血浆中以及血管损伤处Lp-PLA2的活性，并能减少溶血磷脂酸生成，从而缓解冠状动脉粥样硬化的进展。

4 总结与展望

Lp-PLA2是心血管疾病的特异性炎症指标，而且独立于传统的心血管风险因子，与临床疾病的关系倍受关注。临床研究已发现Lp-PLA2与高血压及其严重程度呈正相关，高血压与慢性炎症反应密切相关。笔者推测Lp-PLA2可作为炎症因子参与高血压的发生、发展，是预测心脑血管事件风险的有力工具，在对病人治疗预后的评估方面有着重要意义，可能成为高血压及其心脑血管并发症新的治疗靶点。但其作用机制以及临床干预措施的效果尚缺乏大型临床试验证据，随着研究不断深入，其机制以及针对 Lp-PLA2 的靶向治疗措施将会进一步阐明。