脂蛋白相关磷脂酶A2在老年糖尿病诊治中的研究进展

苑莉莉 罗彬 王佳贺

中国已经进入老龄化社会，老年人口数占世界首位。研究发现大约25%的老年人患有DM，50%的老年人处于DM前期，而患有DM的老年人临床上并发症较多，如糖尿病肾病、糖尿病视网膜病变等，同时老年DM人群常伴有高血压、血脂异常、冠状动脉疾病和(或)卒中等多种疾病，所以加强老年DM病人的早期诊断及治疗具有重要的临床意义。脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年来发现的与动脉粥样硬化密切相关的一个独特的炎症因子，可用于预测动脉粥样硬化事件的发生风险[1-2]。目前，关于Lp-PLA2与DM相关性的研究受到越来越多的关注，研究人员发现DM病人中血浆Lp-PLA2的表达增加，Lp-PLA2可使血液中的脂肪代谢异常增加，从而进一步加重血管内皮损伤等，加速了DM并发症的形成[3]。本文就Lp-PLA2在老年DM诊治中的研究进展进行综述。

1 Lp-PLA2的概述

1.1 Lp-PLA2的生物学活性 Lp-PLA2亦称血小板活化因子乙酰基水解酶，是一种血管特异性的促炎酶，是磷脂酶A2超家族中的一个成员，即编码PLA2G7基因的磷脂酶超家族中的亚型之一。Lp-PLA2的分子质量约45 kD，其结构中包含441个氨基酸残基[4]。Lp-PLA2由T淋巴细胞、单核细胞衍生的巨噬细胞和肥大细胞以活性形式分泌，与血浆脂蛋白结合，其中70%～80%与LDL结合，可加速LDL氧化，使氧化低密度脂蛋白(OxLDL)生成增加，同时可水解OxLDL上的磷脂酰胆碱，导致促炎物增多，如溶血磷脂酰胆碱和氧化脂肪酸等，且在代谢性疾病的状态下，Lp-PLA2这种促炎作用可被增强[5-6]。少部分Lp-PLA2与HDL结合，二者结合后可减轻氧化应激对内皮细胞的损伤，减轻巨噬细胞的炎症反应，同时促使胆固醇从巨噬细胞转移至HDL，从而发挥出其抗炎的活性[7]。

1.2 Lp-PLA2的影响因素 Lp-PLA2活性主要与胆固醇有关，同时也受遗传、外部环境等影响，Lp-PLA2绝大部分(约为90%～95%)酶的活性表达与LDL-C水平呈正相关，仅较少部分与HDL-C水平呈负相关[8-10]。遗传因素存在基因型和基因多态性。Lp-PLA2可编码PLA2G7基因的磷脂酶，而PLA2G7基因具有多态性，在不同的种族已发现存在rs1805018(I198T)、rs1805017(r92h)、rs1051931(A379V)、rs13218408等，这表明种族间基因的多态性可影响Lp-PLA2活性的表达[11]。T2DM病人被检测出Lp-PLA2活性显著升高，且Lp-PLA2活性与血浆葡萄糖浓度呈正相关，当血糖控制良好时，Lp-PLA2的活性也会相应减低[12-13]。在老年T2DM人群中，除血糖异常外常伴有其他代谢紊乱，如血脂异常、LDL水平升高、HDL水平减低等，同时DM人群中常存在炎症因子的异常激活，氧化应激增加，这可能与Lp-PLA2的活性增加有关，这些均可使血管内皮功能紊乱，动脉硬化程度加重，加速了动脉粥样斑块的形成。研究发现，一些药物也可影响Lp-PLA2活性，如他汀类降脂药可降低Lp-PLA2活性[14-15]，β受体阻滞剂治疗后病人的动脉粥样斑块中Lp-PLA2活性明显减低，而阿司匹林、洋地黄类药物可轻度升高其活性。值得注意的是，Lp-PLA2质量和活性的测量在一定程度上代表了Lp-PLA2生物学上潜在的不同生理作用，这些作用因素之间存在着一定的相关性。

2 Lp-PLA2与老年DM的关系

老年DM病人常存在血脂等代谢紊乱、胰岛素抵抗(IR)、炎性因子活动增加，这些均与Lp-PLA2活性增加密切有关。

2.1 Lp-PLA2与脂代谢的关系 文献表明，T2DM病人体内血浆Lp-PLA2的水平已明显升高，其升高的水平与肥胖和心血管疾病等危险因素呈正相关[16-17]。虽然这些研究表明，Lp-PLA2随着脂肪量的增加而增加是由巨噬细胞引起的，但人脂肪细胞在Lp-PLA2代谢中的重要性尚不完全清楚。脂肪细胞具有多种免疫细胞的特性，其中包括产生促炎生物标志物[18-19]。此外，Lp-PLA2还和对人体不利的循环脂质的分布有关，包括Ox LDL和TG分布的增加，这使T2DM病人的LDL及TG水平均明显升高。肥胖亦可导致脂肪组织炎症反应升高[20]；PLA2超家族在脂肪组织中的重要性可能与cPLA2被c-Jun N端激酶(JNK)、p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和p42/44MAPKs磷酸化等有关。同样，人钙非依赖型磷脂酶A2(iPLA2)和Lp-PLA2也被认为是单核细胞的致病炎症标志物[21-22]。研究人员对腹部皮下脂肪组织中PLA2亚型进行微阵列分析后发现,Lp-PLA2和iPLA2水平可被脂肪改变，但随后的基因或蛋白质表达数据没有反映这一点。有研究发现,T2DM病人脂肪组织细胞内Lp-PLA2水平可增加4倍，这可部分解释T2DM病人血浆Lp-PLA2水平的系统性变化。还应注意的是，其他类型的细胞也可分泌Lp-PLA2，如单核细胞、巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等，这均为T2DM病人提供了Lp-PLA2的额外来源[23]。有研究表明,与心血管疾病病人一样，T2DM病人比没有DM的肥胖者有更高的心血管疾病发病风险，包括OxLDL水平和LDL-C/HDL-C比率的增加，HDL-C水平的降低。多因素逐步回归分析证实，OxLDL、TG和HDL-C是T2DM病人Lp-PLA2最重要的预决定因素。此外，相关数据显示，不同代谢状态下脂质分布与Lp-PLA2的之间存在明显的关联性。研究证实，在T2DM病人多元回归模型中发现，TG是Lp-PLA2的关键预测因子[24]。因此，不良的循环脂质可驱动脂肪组织中Lp-PLA2水平增加，这在T2DM病人中表现得更为明显。Darapladib(一种已知可减少冠状动脉事件中斑块不稳定性的Lp-PLA2抑制剂[25])治疗对肥胖个体中的脂肪细胞分布可能有影响。研究人员观察到，高Lp-PLA2活性水平可前瞻性地预测T2DM病人死亡风险，且二者呈正相关。先前的研究强调，血浆Lp-PLA2可直接增加动脉炎症，而胞质钙依赖的PLA2(cPLA2)及iPLA2似乎均有助于促进动脉炎症的发展。由于急性OxLDL的暴露可增加Lp-PLA2的新生合成，这也提示了脂肪细胞的作用方式与巨噬细胞相似[26]。研究发现，Lp-PLA2蛋白水平的诱导时间比mRNA表达时间更早，这种明显的差异可能是由于脂肪细胞的内流和消化造成了LDL、LDL-C、脂肪酸、胆固醇和Lp-PLA2的释放所致。因此，Lp-PLA2被转运到脂肪细胞中与LDL-C上的载脂蛋白B结合，并导致OxLDL生成增加，通过Lp-PLA2途径增加脂肪组织OxLDL的产生是Lp-PLA2发挥其促炎作用的一项重要的机制。近年来，一些研究表明，DM病人应用他汀类或贝特类降脂药物强化治疗后可以明显延缓DM病人相关并发症的进展[27]。虽然人们已经认识到脂肪细胞中Lp-PLA2水平下调可能对降低全身TG和OxLDL水平有重要意义，但脂肪细胞中Lp-PLA2是否可以作为一个有效的治疗靶点来改善 T2DM病人的血脂水平还需要大量的科学研究进一步验证。

2.2 Lp-PLA2与炎性反应 Lp-PLA2活性与T2DM发病机制间的关系可能与Lp-PLA2水解氧化磷脂有关，后者可增加IR[28]。由于炎症侵犯后的脂肪组织可导致IR[29]，脂肪中的单细胞/巨噬细胞浸润可能导致局部Lp-PLA2水平增加，其中氧化副产物可促进脂肪细胞特异性IR。其次，Lp-PLA2的增加可能是脂肪组织炎症增加的标志，其他代谢过程，如脂肪酸通量的增加和(或)脂肪因子的扰动，均可导致IR和胰岛B细胞功能衰竭[30]。此外，在研究中发现，在去除WBC、纤维蛋白原、CRP和BMI的干扰后，Lp-PLA2活性与DM的关系仍然显著，这表明Lp-PLA2与这些炎症标志物无关，反映了在DM的发病过程中，WBC等因素对炎症途径的影响作用相对较小，而溶血磷脂酰胆碱和氧化的非酯化游离脂肪酸可能在促炎方面发挥作用[31]。在空腹胰岛素和FPG与Lp-PLA2的相关性分析中发现，Lp-PLA2与空腹胰岛素及FPG一样，其对DM诊疗均有一定的指导作用，Lp-PLA2可与两者一起作为观察DM病理生理过程的生物标记物。因此，笔者认为Lp-PLA2可能是脂肪组织炎症的副产品，但也可以直接导致脂肪组织炎症。

2.3 Lp-PLA2与IR 众所周知，DM是一种不可逆转的疾病，其特点是血糖水平升高，这主要是由于对胰岛素缺乏敏感性和胰岛素分泌受损所致[32]。IR指胰岛素在正常循环水平但胰岛素反应降低的状态，其是DM的预测因子，与糖代谢和脂代谢的异常密切相关，特别是随着IR发病率的增加，高血糖检测率也随之增加。Lp-PLA2是一种炎症标志物，是CHD和缺血性脑卒中的独立预测因子，同时对DM也有预测作用。Nelson等[33]研究发现，Lp-PLA2活性与IR呈正相关，是T2DM的独立危险因素。有证据表明DM病人Lp-PLA2活性与FPG呈正相关，提示高血糖也可能影响Lp-PLA2酶的活性和生物学功能[34]；另一方面，过量葡萄糖氧化产生的自由基可以提高脂蛋白的氧化，从而增加Lp-PLA2的底物，进一步促进 Lp-PLA2活性的上调[35]。HOMA-IR研究结果表明，IR可能介导Lp-PLA2活性与T2DM之间的关系[36]。老年DM病人由于自身胰岛功能的下降，组织、细胞对胰岛素的敏感性减低等更易发生IR，因此，Lp-PLA2可能是预测老年DM的独立危险因素。

3 结语

DM的发病率逐年增加，特别是在老年人群中发病率更是居高不下，且并发症较多，严重影响了病人的身体健康和生活质量，给家庭及社会造成了极大的负担。早期诊断、及时干预DM的进展意义重大。Lp-PLA2是与心血管疾病、卒中、血脂代谢异常等相关的促炎因子，同时由于血浆中Lp-PLA2的检测操作方便，故其可成为在实际临床工作中广泛采用的生化指标。Lp-PLA2与IR、炎症反应等密切相关，Lp-PLA2亦有望成为DM潜在的生物标物之一。但对Lp-PLA2与DM相关性的研究仍在上升阶段，降低Lp-PLA2水平是否有助于DM的预防和治疗，其作用机制如何均尚未完全阐明，故未来还需多中心、大样本的研究进一步验证。