有氧运动对阿尔茨海默病轻度认知损害影响的研究进展

王晶 房圆 李霞

轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)是指记忆力或其他认知功能进行性减退，但不影响日常生活能力，未达到痴呆诊断标准的一种状态[1]。随着年龄的增长，MCI患病率逐渐增加，其中65～69岁为8.4%，70～74岁为10.1%，80～84岁为25.2%[2]。MCI病人是AD的高危人群，其3年内向痴呆的平均转化率高达50%，而非MCI人群仅有21%[3]。如能早期识别MCI并采取有效的干预措施，可使AD痴呆发病延迟5年，由此可减少57%的AD病人[4]。因此，对MCI群体进行早期干预具有十分重要的意义。

MCI的干预方式分为药物干预和非药物干预。非药物干预有很多种，如运动疗法、音乐疗法、认知训练、饮食或非处方补充剂等。美国国立卫生研究院指出，运动是目前唯一有可能改善MCI病人记忆或大脑功能的措施[5]。MCI的运动干预多为综合干预方式，运动方式常包括步行、平衡训练、柔韧性训练等，目前有氧运动受到了极大的关注。Meta分析显示，有氧运动可以提高认知功能中的记忆能力和执行能力[6]。Nagamatsu等[7]的研究也发现，有氧训练、抗阻训练以及平衡训练3种不同运动方式对MCI病人的认知功能均可产生积极的影响，其中有氧运动组病人的空间记忆和学习方面改善最为显著，优于其他两种训练方式。本文就有氧运动对阿尔茨海默病性轻度认知损害(AD-MCI)可逆性危险因素影响的最新研究进行综述。

1 有氧运动相关指标

有氧运动是指以有氧供能为主的运动，有大肌肉群参与、且持续运动至少几分钟以上。有氧运动通过提高心肺和代谢系统功能，从而改善氧的运输和摄入，为工作肌肉提供能量，如：步行、游泳、骑车、舞蹈、某些球类运动等[8]。

1.1 运动强度 运动强度是衡量运动消耗能量的重要指标之一，运动强度划分指标一般可分为物理负荷强度、生理负荷强度和主观感觉强度(RPE等级)[9]。根据美国体育医学院发布的指南，运动强度可分为极轻度、轻度、中度、重度、极重度，即运动时的心率分别维持在最大心率的50%以下、50%～63%、64%～76%、77%～93%、93%以上[10]。不同强度的有氧运动对MCI病人的认知功能均具有改善作用[11-12]，但是对于不同强度的有氧运动对认知功能的改善程度，研究者们持有不同的观点。有研究认为，较大强度的有氧运动对认知功能的改善更有效[13]，因为高强度的有氧运动能增加海马体积，有效防止皮质衰变，从而对认知功能的恢复有促进作用[14]。而Davey[15]提出的短期运动-认知功能交互作用理论和Dietrich等[16]提出的迟发型激发运动-认知交互理论都认为，运动与认知间的相互作用是一个倒U形的关系，如果能合理地对具体的运动任务分配认知负荷，较低水平的运动刺激就能使认知功能达到较好的状态。目前对认知损害人群的运动干预研究中，最常见的运动强度是低-中强度或中等强度，低-中强度或中等强度可以改善轻、中度AD病人的记忆功能和精神神经症状，长期训练可能获益更大[17-18]。

1.2 运动频率及持续时间 美国运动医学会发布的老年人运动指南提到，有氧运动至少5 d/周，30 min/d，才能有助于促进身心健康。Masley等[19]发现受试者的运动频率与执行功能之间呈剂量-反应关系。有研究指导55～80岁的MCI病人进行12个月有氧运动后，采用功能性磁共振技术(fMRI)对病人进行检查，发现脑功能连接在6个月时无显著变化，但在12个月时增强，提示大脑可塑性发生变化需要一定的时间[20]。一项Meta分析也发现，长周期运动训练(≥6个月)对认知功能的影响优于短周期运动训练(1～3个月)，但上述2种情况均比中等周期(4～6个月)的训练效果好，单次训练时间以31～45 min为宜，时间过长(46～60 min)则效果较差，时间过短(15～30 min)则无训练效果[21]。

2 AD-MCI的诊断及其标志物

AD-MCI的诊断标准由美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会工作组制定(NIA-AA)[22]，其核心特征包括：(1)病人或知情者或医生报告的认知改变；(2)一个或多个认知领域损害的客观证据，通常包括记忆(即正式或床边测试来建立多领域认知功能水平)；(3)保持功能的独立性；(4)没有痴呆；(5)检查与AD病理生理过程一致的MCI病因；(6)隐匿起病，逐渐进展；(7)除外认知损害的其他病因。近年来对AD-MCI的发病机制研究主要围绕着β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积和tau蛋白高度磷酸化这2个生物标志物[23-24]。

Aβ沉积和神经元损伤有助于对AD的判断[23]，Aβ以神经炎性斑块的形式沉积下来，通过Aβ的神经毒性作用对神经细胞造成损伤，进而诱导AD发生[25]。Aβ是由淀粉样前体蛋白剪切而来，Aβ25-35是具有Aβ神经毒作用的最短片段。动物侧脑室注射Aβ25-35能引起神经元变性、突触丢失、学习记忆能力受损等神经系统退化的表现[26]。脑内Aβ过度沉积在海马神经细胞的变性过程中起着核心作用，而Aβ聚集的形式和对神经细胞渗透的程度是引起神经元退化和死亡的关键。但也有研究表明，单纯Aβ病理阳性病人的AD转化率并不高。最近一项来自美国梅奥医院的研究发现，所有MCI病人中，14%为Aβ阴性，14%仅有Aβ阳性，43%为Aβ沉积加神经元损伤，29%仅有神经元损伤[27]。尽管如此，Aβ仍是AD最重要的脑中生物标记物，其沉积或神经元损伤或许可以预测痴呆的进展。

Tau蛋白过度磷酸化假说认为，过度磷酸化的tau蛋白在AD的早期起重要作用，过度磷酸化的tau蛋白不仅使其自身与微管蛋白结合的能力下降，还可与微管蛋白竞争性结合微管，使微管系统瓦解。脱落的tau蛋白相互聚集形成神经纤维缠结，具有神经毒性，对神经细胞快速轴突运输产生影响[28]。Aβ级联假说认为，Aβ沉积可以加快tau蛋白的异常磷酸化，从而形成神经纤维缠结，但tau蛋白异常磷酸化是否继发在Aβ沉积之后仍需要进一步的探索。

3 有氧运动改善AD-MCI的作用机制

有氧运动对AD-MCI病人认知功能调节改善的作用机制已有了初步的认识，大部分研究主要是对AD相关的生物标记物、大脑结构功能及AD危险因素等方面的影响进行阐述。

3.1 有氧运动对AD生物标记物的影响 如前所述，Aβ沉积、tau蛋白过度磷酸化是AD发病的中心环节，其神经毒性作用是导致AD发病的重要病因[29]。一项动物研究采用大鼠侧脑室注射Aβ25-35的方式制备具有认知功能障碍的AD大鼠模型，之后对AD大鼠进行为期4周的有氧训练，结果证实，有氧训练能阻止Aβ25-35对细胞的损害，有效促进AD大鼠新生神经元突起生长，提高新生神经元的存活率，减少AD大鼠海马颗粒细胞区神经细胞的凋亡数目，增加齿状回神经再生[30]。另一项研究表明，平板训练可以通过糖原合成酶激酶-3依赖的信号转导通路减少AD大鼠Aβ沉积[31]。国家体育总局的一项研究表明，有氧运动能够显著改善肥胖诱导的大鼠海马组织tau蛋白高度磷酸化，延缓脑内神经纤维缠结的形成，对防治肥胖导致的AD有积极作用[32]。但是也有研究报道，有氧运动联合抗氧化治疗对改善AD大鼠的认知功能无显著作用，其机制还需要进一步探讨[33]。

3.2 有氧运动对大脑结构功能的影响 目前多项研究表明，有氧运动可以通过改善大脑神经再生、降低脑区激活水平、增加大脑体积及血流量、增强大脑细胞间的连接作用等来改善大脑功能，进而提高认知功能[34]。有研究显示，仅6个月的有氧运动训练即可增加大脑灰质和白质的体积，尤其是前额皮质区[35]。Burdette等[36]对年龄70～85岁记忆丢失的老年人进行了持续4个月150 min/周的步行活动，发现有氧运动可以增加老年人海马区域的脑血流量和细胞间连接数量。另一项随机、单盲、对照试验比较了体育锻炼组[37](2 d/周，90 min/d，6个月)与健康宣教组MCI病人的认知改善情况，结果显示，与健康宣教组相比，体育锻炼组病人MMSE和逻辑记忆评分明显改善，并且全脑皮层萎缩程度降低。Erickson等[38]阐述了有氧锻炼与海马体积的关系，指出高水平的有氧锻炼能增加老年病人的海马体积，从而增加其记忆能力，可以更有效地防止皮质衰变和认知障碍。在动物研究方面，对衰老过程中的大鼠进行有氧运动干预，发现有氧运动可以修复海马神经元的形态结构，使神经元数量和密度保持在一定水平，以维持突触可塑性，进而改善认知功能[39]。

3.3 有氧运动对AD危险因素的影响 AD的危险因素分为可干预和不可干预的因素。可干预的危险因素有心脑血管疾病、血压、血脂、T2DM、体质量等，上述危险因素可通过有氧运动进行干预。长期规律的有氧运动可通过提高体能，降低亚极量运动时的心率、SBP和心率血压乘积，降低心肌耗氧量[40]。动物实验也发现，老年大鼠经过长期有氧运动后，体质量明显下降，比目鱼肌中柠檬合酶活性显著增加，平均动脉压显著降低，可以减轻老年大鼠主动脉氧化应激反应，改善老年大鼠主动脉功能，对心血管系统起到保护作用[41]。一项Meta分析显示，有氧运动可以提高65岁以上正常老年人及认知障碍病人的心肺适应性，经过运动干预后，认知障碍人群的心肺功能普遍提高了14%左右，且认知功能明显改善[42]。

4 总结

有氧运动对AD-MCI有一定疗效，不同的运动强度、时间、频率对认知功能会产生不同的影响。我们需要结合病人的实际情况，制定不同的运动方案。目前有氧运动对改善AD-MCI作用机制的研究有很多是在动物实验中获得，在AD-MCI老年人群中的探索还需要进一步加强。总之，有氧运动是延缓AD病人精神状态和认知功能损害的非药物疗法之一，同时又是低成本、低风险的干预措施，对延缓AD进程有很重要的意义。