肝移植术后供体来源耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌感染治疗分析

席树强，王洋，曾强，刘保旺，刘文鹏，窦剑，曹经琳（河北医科大学第三医院肝胆外科，河北 石家庄050051）

肝移植已成为治疗各种终末期肝病的唯一有效办法，随着外科技术的发展和免疫抑制剂方案的不断优化，肝移植的手术成功率和长期存活率均大幅提高，但术后仍面临很多问题，其中术后感染严重影响患者的预后与恢复，使其病死率增高，因此控制术后感染尤为重要［1］，2010 年以来，公民逝世后器官捐献（donation after citizen's death，DCD）供者已经成为各移植中心最主要的器官来源［2］。然而，DCD供者多来源于重症监护病房（intensive care unit，ICU），且各种有创治疗，使得供者可能感染细菌、真菌或病毒等病原微生物［3］，临床上也出现了相应的供体来源感染（donor-derived infection，DDI），而 各 种 抗 菌 药物的广泛使用，使得细菌的耐药性越来越强。在我们的临床工作中，发现供体来源的产碳青霉烯酶肺炎克雷伯杆菌（carbapene-resistant Klebsiella pneumoniae，CRKP）感染的移植病例越来越多，已经成为肝移植受者术后早期死亡的重要原因。该研究得到河北医科大学第三医院医学伦理委员会批准（科2020-034-1）。本文回顾性分析了本中心2019年发生的3例明确诊断供体来源CRKP 的感染病例，总结临床经验及教训，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 供者情况：所有供者评估及器官获取均遵循现行相关法律法规，所有手术均经本院人体器官移植伦理委员会批准。3例肝移植受者分别来源于3例供者，均为男性，平均年龄为（40.6 ±5.0 ）岁，原发病均为脑血管意外，其中供者1行开颅血肿清除术。所有供者均无自主呼吸，使用呼吸机气管插管辅助呼吸、留置导尿管、留置深静脉导管，供者1留置脑室引流管。其中1例在ICU治疗时间超过2 周（表1）。

1.2 受者一般资料：3例受者中，男性受者2 例，女性1例，平均年龄为（53.3 ±0.6 ）岁，均为第1次移植。肝脏恶性肿瘤复发1例，肝脏良性疾病2 例，分别为自身免疫性肝炎和酒精性肝硬化，其中肝脏恶性肿瘤受者曾行肝肿瘤切除术，术后肿瘤复发，行微波消融（microwave ablation，MWA）治疗1次及肝动脉灌注化疗栓塞（hepatic artery perfusion chemoembolization，TACE）治 疗 多 次。1例肝功能衰竭，终末期肝病模型（model for endstage liver disease，MELD） 评分超过30分，其余2 例小于30分。所有患者均符合肝脏移植手术适应证，并通过本院伦理委员会审批（表2）。

表1 3例供者的临床资料

表2 肝移植供体来源CRKP 感染3例受者的临床资料

1.3 术中情况：手术均采用经典原位非转流方式，手术时间、无肝期无明显差别，受者1术中出血量多与既往腹部手术史、腹腔严重粘连有关，受者3术中输血多与术前凝血功能差有关，移植物体重比（graft to body weight ratio，GRBWR） 均大于0.8 %（表3）。

1.4 免疫抑制方案：所有受者术中均应用巴利昔单抗及甲强龙进行诱导治疗，术后常规第4天追加巴利昔单抗，甲泼尼龙连用7 d（自120 mg 始逐日减量20 mg，至20 mg 后连用2 d）。术后免疫抑制方案为他克莫司+吗替麦考酚酯+醋酸泼尼松，据患者术后肝功能和药物浓度监测调整具体用药方案，保证肝功能持续好转并稳定在正常范围内，他克莫司药物浓度维持在8～10μg/L。

1.5 泛耐药肺炎克雷伯杆菌的诊断：所有供者均行血细菌培养和药敏实验、痰培养和药敏试验，所有供者肝脏在修整时送检保存液行细菌培养和药敏实验，保存液送培养方法取保存液5 ml打入血培养瓶（厌氧＋需氧）内送培养。如培养阳性，加做药敏实验。术后定期送检移植肝周引流液、痰液，行细菌培养。术后受者体温≥38.5 ℃时行血培养检测。

2 结 果

2.1 细菌培养结果（表4）：术后3例供者中1例血培养、痰培养及脑脊液培养为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性（阿米卡星、庆大霉素、妥布霉素敏感，余均为耐药），1例痰培养为金黄色葡萄球菌（左氧氟沙星、莫西沙星、替加环素、呋喃妥英、利奈唑胺敏感），2 例血培养为阴性。3例肝脏保存液培养为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性。3例受者中，其中2例引流液培养1次或多次为泛耐药肺炎克雷伯杆菌，2 例多次痰培养为泛耐药肺炎克雷伯杆菌，2 例血培养为泛耐药肺炎克雷伯杆菌。

2.2 临床治疗及转归

受者1：术后移植肝周引流液培养出现泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，因感染性指标好转，应用美罗培南、替加环素、依替米星抗感染治疗，术后18 d 出现腹腔感染脓毒血症，予以行腹腔脓肿清除术，术后应用头孢他啶-阿维巴坦标准计量（3.7 5 g/d）和碳青霉烯类药物抗感染治疗，多次行痰培养、血培养、肝周引流液培养均为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，术后79 d死于感染中毒性休克、多脏器功能衰竭。

受者2：术后移植肝周引流液培养出现泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，应用头孢他啶-阿维巴坦标准计量（3.7 5 g/d）和碳青霉烯类药物抗感染治疗，于术后20 d出现移植肝动脉吻合口出血，行肝动脉结扎术，术后头孢他啶-阿维巴坦改为高剂量标准（7.5 g/d），并联合碳青霉烯类药物及预防真菌感染药物，肝周引流液培养均转阴，移植肝功能恢复好，康复出院。

表3 3例受者术中情况

表4 3例受者术后情况

受者3：术后多次痰培养及血培养均为泛耐药肺炎克雷伯杆菌阳性，予以头孢他啶-阿维巴坦高剂量标准方案联合碳青霉烯类药物、预防真菌感染药物治疗，治疗效果好，痰培养及血培养转阴，移植肝功能恢复好，康复出院（表4）。

本研究中的3例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的受者在接受治疗时，此药物尚未在国内上市，但基于受者病情需要及该药物安全性和有效性的综合考虑，与受者家属充分沟通并签署知情同意书后由家属自行购买交本中心后使用此药物，药物使用期间对受者生命体征行严密监控，未发现明显不良反应。

3 讨论

随着器官捐献的工作在我国逐步推开，公民逝世后捐献的器官已经成为我国最主要的器官来源［2］，DCD供者多来源于ICU，ICU中患者一般病情较重，且各种有创治疗如气管插管、中心静脉置管、导尿管、引流管等，使得供者可能感染细菌、真菌或病毒等病原微生物，大多数患者也使用了广谱高效抗菌药物。而各种抗菌药物的广泛使用，使得细菌的耐药性越来越强，许多感染性疾病可通过供者传播给移植受者，称之为供者来源性感染。有文献研究表明，DCD肝移植术后受者感染率明显高于传统司法途径器官捐献，也增加了受者术后感染的风险。宋伟等［4］回顾分析了2017年1月— 2018年6 月首都医科大学附属北京友谊医院行肝移植的75例病例，其中26 例器官保存液培养结果阳性，较阴性组比较，术后门静脉狭窄和门静脉血栓的发生率明显增高。如今，供者来源性感染的案例也不断增加，供体来源的感染成为实体器官移植术后的主要问题之一。

众所周知，肺炎克雷伯杆菌（Klebsiella pneumoniae，KP）是一种机会致病菌，当机体免疫力下降时，便有机会成为致病菌感染机体。肝移植患者部分术前已发生肝脏功能衰竭，同时合并肺脏、肾脏等多器官功能障碍，同时手术时间长、创伤大，术后呼吸机和重症监护室长时程治疗及引流管道多而复杂，术后大量免疫抑制剂、抗菌药物的应用，致使移植受体抵抗力低下,极易发生KP 感染。近年来，随着碳青酶烯类抗菌药物的广泛使用，CRKP 在肝移植受者中的检出率及感染率逐年增加，且与患者病死率增高相关［5］。CRKP因耐药性强、治疗手段少和极具破坏性，已成为死亡捐献供肝移植术后最凶险的并发症之一。产碳青霉烯酶目前被认为是CRKP 产生的主要的机制，其中KPC-2 型碳青霉烯酶最常见，少见NDM酶［6］。有研究表明肝移植受者较其他实体器官移植受者有更高的发生供体来源的感染机会，这可能与脑死亡状态及器官获取过程中容易发生细胞免疫系统损害、肝脏库普弗细胞清除病原体能力变弱、循环系统不稳定和肠道细菌移位［7-8］，同时，在脑死亡和终末期肝病状态下，抗菌药物药效学、药代动力学改变可导致抗感染效力降低［9］，其他的危险因素包括受者术前MELD评分高、白细胞减少和免疫抑制使用等［10］。由于供者来源CRKP 感染的严重威胁，国内多个移植中心在供者评估时，非常重视器官捐献病原体的筛查，若培养结果阳性，则多放弃获取。对于任何实体器官移植受者发生的任何感染，治疗原则包括：选用合适的抗感染药物、降低免疫抑制药物强度、加强全身支持治疗。对于CRKP 来说选择抗感染药物尤其重要。阿维巴坦作为一种新型的β-内酰胺酶，其机制与经典的β-内酰胺酶抑制剂不同，其本身不具有明显的抗菌活性，但是可以抑制A类（ESBLs和KPC）和C类的β-内酰胺酶。其与碳青霉烯类抗菌药物合用时，具有广谱活性，可杀灭包括ESBLs的肺炎克雷伯杆菌［11］。但是阿维巴坦对金属酶无抑制作用，KP 还存在通透性改变等其他耐药机制，含阿维巴坦的β-内酰胺酶复合制剂并不能解决KP 现今所有的耐药，尚需研发新的抗菌药物。

本研究的3例受者，尽管未进行PFGE供受者菌株同源性分析，但根据配对药敏试验结果，均不排除诊断为供体来源性感染，对相关文献中供体源性感染肝移植受者及我们报道的3例受者的临床资料进行综合分析，可以总结出关于肝移植受者供体源性感染的临床特点：① 发病急，临床症状重，常伴有高热、寒颤等全身感染症状，易出现菌血症甚至败血症；② 发病早，术后早期即可出现感染相关症状；③ 细菌培养结果检出率高，比如血培养、腹腔引流液培养、痰培养等；④ 感染相对不易控制。肝移植术后CRKP 感染因耐药性强、抗菌药物选择困难、病死率高，值得关注的是，本研究的3例受者虽然先后都联合应用了阿维巴坦，受者1在供体血培养、痰培养结果出来前已行移植手术，术后早期未应用，死于CRKP 全身性感染中毒性休克、多脏器功能衰竭，考虑应用时已无效，受者2 应用标准剂量阿维巴坦后出现移植物吻合口出血，考虑应用剂量偏小，因此，一旦明确诊断CRKP 感染的受者尽早联合应用头孢他啶—阿维巴坦和碳青霉烯类抗菌药物治疗，对于存在治疗效果不佳的情况，可以增加阿维巴坦剂量提高疗效。

本研究存在较多混杂因素，样本量较小，无法对头孢他啶-阿维巴坦不同剂量计治疗时机进行分层分析，结果仍需更大规模更科学设计的研究来证实。

总之，随着各种抗菌药物的广泛使用，供体来源的多重耐药菌感染在肝移植受者中的检出率及感染率逐年增加，尤其是CRKP 感染，已经成为肝移植受者术后早期死亡的重要原因，一旦移植受者明确诊断供体来源的CRKP 感染，联合应用头孢他啶-阿维巴坦和碳青霉烯类药物预防性治疗，往往可以取得良好的临床疗效，增加头孢他啶-阿维巴坦剂量可提高疗效，且未见明显不良反应发生，值得肯定及推广，当然磷霉素、多黏菌素、替加环素等药物也有抗CRKP 的作用，这些药物联合应用碳青霉烯类药物也可以选择。