肝移植治疗儿童X连锁无丙种球蛋白血症合并肝硬化失代偿1例

陈晨，顾广祥，陆烨峰，夏强（上海交通大学医学院附属仁济医院肝脏外科，上海交通大学医学院高水平地方高校创新团队，上海200025）

X 连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agammaglobulinemia，XLA），又称Bruton综合征、Bruton 型无丙种球蛋白血症，是一种罕见的X连锁隐性遗传病，患者仅见于男性，发病机制是位于X染色体上q22的Bruton酪氨酸激酶（bruton’s tyrosine kinase，BTK）存在缺陷，影响B淋巴细胞成熟，导致外周血B淋巴细胞以及免疫球蛋白减少。免疫球蛋白替代是主要的治疗手段。已报道的XLA 患者的年病死率约为1%，XLA患者中恶性疾病的发生率为1.5 %～6%［1］。免疫相关的问题是肝移植术后需要考虑的重要议题，包括免疫抑制剂的使用、免疫耐受的诱导、急性和慢性排斥反应的预防和治疗等。作为免疫缺陷患者，合并肝硬化进行肝移植的效果是否良好，以及是否具有相对较好的免疫耐受性，目前尚无XLA患者进行肝移植的报道。

1 临床资料

1例患儿6岁时通过基因检测于外院诊断为XLA，7岁开始有肝功能异常表现，逐渐发展为肝硬化失代偿，在本院进行原位肝移植术。

2 结果

患儿为男性，2002 年5月出生，生后表现为反复发热、咳嗽、腹泻。4岁时行流式细胞仪检测：外周血CD19+B淋巴细胞与CD45+淋巴细胞比例为0（参考值5%～18%），且免疫球 蛋 白G（immunoglobulin G，IgG）、免 疫 球 蛋白A （immunoglobulin A，IgA）、免 疫 球 蛋 白M（immunoglobulin M，IgM）显著降低。通过对基因组DNA外显子和内含子连接PCR 及测序，2008年11月21日确诊BTK 位点〔Genebank相关编号X58957（mRNA），U78027（genomic DNA）〕基 因突变。cDNA改变为IVS11+1G＞A，导致剪切点由GGGT 变为GGAT，可能导致异常剪接。患儿母亲为该基因的杂合子携带者，患儿父亲和患儿姐姐无该基因突变。患儿每月输入丙种球蛋白，剂量为400 mg/kg，输注后能显著提高IgG含量，但IgA和IgM无明显提高。

患儿7岁复查时发现无明显诱因下转氨酶升高，丙氨酸转氨酶为92 U/L，天冬氨酸转氨酶为217 U/L，不伴胆红素升高，无肝炎病史，当地医院未明确病因，自服中药后转氨酶恢复。但11 岁时患儿反复鼻出血，11岁5月龄、12 岁3 月龄、12 岁4 月龄分别出现消化道出血3 次，伴腹围增大、轻度黄疸。胃镜提示食道胃底静脉曲张，B超提示肝硬化、脾肿大、副脾结节、门脉高压，腹腔多发渗出积液，肝脏多发异常强化结节灶，考虑肝硬化增生结节可能。同时三系血细胞减少，行骨穿+基因检测提示诊断骨髓增生异常综合征证据不足。

患儿于2015 年4 月于上海交通大学医学院附属仁济医院行经典原位肝移植术。术中见肝脏肿胀，肝硬化重度，混合结节型；脾脏肿大，淡黄色腹水800 ml，病理示肝脏结节性肝硬化伴局灶腺瘤样增生。供肝420 g，移植物体重比（graft to body weight ratio，GRBWR）为1.4 %。

患儿他克莫司CYP3A5 基因型为*1/*3，术后给予他克莫司+泼尼松的二联免疫抑制方案，激素逐渐减量（表1）。患儿术后恢复顺利，术后1周肝功能恢复正常，术后20 d出院，无手术相关动脉、门静脉、胆道并发症，无急性排斥反应。术后82 d 临床及肝脏穿刺活检提示肝细胞损伤，免疫抑制剂停用3 d后仅使用他克莫司0.5 mg Bid免疫抑制（表1）。患儿次年因右侧腹股沟斜疝行疝囊高位结扎术。

患儿术后长期规律随访，迄今随访时间57个月。随访按照3 个月内每周1 次，半年内2 周1 次，半年后1月1次，不适或任何异常随时来诊或咨询。患儿肝功能稳定（图1 A～C），生长发育正常，根据中国男童身高-年龄曲线，患儿术前身高低于-2 SD，现已恢复正常（图1 D）［2］。现使用他克莫司剂量为0.2 5 mg Bid。随访期间无EB病毒、乙肝病毒感染，曾有1次巨细胞病毒感染，无移植后淋巴增殖性疾病（posttransplant lymphoproliferativedisorders，PTLD）发生，无口腔、泌尿系统、神经系统、血液系统、骨骼等并发症（表1）。术后继续每月按照400 mg/kg 输注一次丙种球蛋白。

表1 患者术后免疫抑制剂使用情况

图1 患者术后随访

3 讨论

X连锁无丙种球蛋白血症是一种原发性免疫缺陷病，最初于1952 年由美国医生Ogden Bruton报道［3］。本例患儿具有典型的XLA表现，基因检测证实为内含子11 中的X 连锁剪切点发生替代突变，G ＞A。患儿7岁龄不明原因下出现肝功能异常，未经系统治疗，12 岁发展为肝硬化失代偿，13岁行经典原位肝移植术。术后恢复顺利，目前随访57个月，仅使用他克莫司免疫抑制，未发生排斥反应，术后82 d肝穿刺活检证实有肝细胞损伤，曾出现过巨细胞病毒感染，无其他严重并发症。经查阅文献，目前尚无合并X连锁无丙种球蛋白血症进行肝移植的预后报道。

XLA 患者进行干细胞移植已有成功案例［4-5］，但XLA 患者进行实体器官移植却少有报道。Barnes等［6］报道过6例患有支气管扩张症的XLA患者进行肺移植，但术后4 例复发肺脓肿并发展为慢性移植物失功，考虑为免疫抑制剂使用过量导致感染复发所致。本例患儿他克莫司基因型CYP3A5*1/*3属于快代谢型，也存在因为用药导致的一过性肝细胞损伤。鉴于目前可供参考的针对原发性免疫缺陷患者术后免疫抑制剂使用的临床经验较少，在用药时探索平衡急慢性排斥反应的发生和免疫抑制过度及感染显得尤为重要。

相比于其他原发性免疫缺陷病，XLA患者患有自身免疫性疾病和炎症性疾病的风险较低，但仍存在炎症状态的症状［7］。受影响的B淋巴细胞除了可以参与抗体介导的体液免疫，还作为抗原提呈细胞参与细胞免疫，并产生细胞因子等进行免疫调节。当前对XLA患者的治疗并未尝试弥补B淋巴细胞的功能缺失［1］。但是另一方面，由于B淋巴细胞的缺失，免疫缺陷患者在实体器官移植时也许有一定的优势［8］，这类患儿是否可以豁免多来源于B细胞的PTLD，以及术后是否具有实现免疫耐受的优势。这些方面有待研究，由于例数较少，目前尚无法得到明确的结论。

本研究还有以下不足：未能明确该患儿导致肝硬化的原因。曾有过铜绿假单胞菌感染导致XLA患者出现肝脓肿［9］，幽门螺旋杆菌导致XLA 患者出现相关化脓性胆管炎的案例［10］，推测本例感染相关的可能性较大。

综上所述，本文首次报道了患有XLA 的患儿成功进行肝移植手术，有效改善了肝硬化失代偿的1例病例，但在免疫缺陷患者移植后免疫抑制剂应用方面仍需要进一步研究。