环丝氨酸辅助治疗MDR-TB 的效果及安全性

王琳琳

近年来,随着抗生素药物滥用情况加重,耐药结核病患者明显增加,特别是MDR-TB 患者,严重威胁人们的健康［1］。由于结核分枝杆菌(Mtb)本身构造和代谢的特殊性,导致该病菌控制存在一定难度。近年来,因一线抗结核药物出现耐药性,而二线抗结核口服药物环丝氨酸具有耐药率低、抗结核效果好等特点被临床高度重视。所以,本次研究观察环丝氨酸辅助治疗MDR-TB 的效果和安全性,具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016 年1 月～2018 年1 月收治的78 例MDR-TB 患者,随机分为观察组和对照组,每组39 例。观察组男21 例,女18 例,年龄23～46 岁,平均年龄(37.48±3.85)岁；对照组男22 例,女17 例,年龄24～47 岁,平均年龄(36.69±3.44)岁。两组一般资料比较,差异均无统计学意义(P＞0.05),具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①符合耐多药结核病临床诊断标准［2］；②经一线抗结核药物初、复治疗6 个月以上结核分枝杆菌仍为阳性；③药敏实验证明对两种以上常规抗结核药物耐药；④对本次研究知情,并签署同意书,遵医性良好。排除标准：①合并心、肝、肾重要器官功能障碍；②哺乳或妊娠期妇女；③免疫系统功能障碍患者；④广泛性耐药肺结核患者。

1.3 方法 两组均给予强化期6 个月吡嗪酰胺+卷曲霉素/阿米卡星+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫异烟铵治疗,巩固期18 个月吡嗪酰胺+莫西沙星/左氧氟沙星+丙硫异烟肼治疗。吡嗪酰胺(内蒙古海天制药有限公司,国药准字H15020260),1.6 g/d；卷曲霉素(瑞阳制药有限公司,国药准字H20183427)或阿米卡星(苏州弘森药业股份有限公司,国药准字H32020024),0.75 g/d,肌内注射或静脉注射；左氧氟沙星(遂成药业股份有限公司,国药准字H20065050),0.75 g/d；莫西沙星(广东东阳光药业有限公司,国药准字H20183246),0.4 g/d；丙硫异烟胺(沈阳红旗制药有限公司,国药准字H21022339),体质量＜60 kg 者剂量为0.5 g/d,体质量≥60 kg 者剂量为0.75 g/d；维生素B6(山西汾河制药有限公司,国药准字H14022400)口服,150 mg/d。对照组在强化期和巩固期加用对氨基水杨酸(华中药业股份有限公司,国药准字H42021217)治疗,8.0 g/d。观察组则加用环丝氨酸(浙江海正药业股份有限公司,国药准字H20130063)治疗,体质量＜60 kg,0.5 g/d；体质量≥60 kg,0.75 g/d。

1.4 观察指标 ①不同时间点痰菌转阴情况：在治疗后第3、6、9、12、24 个月末观察痰液转阴情况。②不良反应：中枢神经系统症状(抽搐、惊厥、嗜睡、构音障碍、头晕、头痛)、精神疾病(神经病、焦虑、抑郁)、药物性肝损伤、甲状腺功能降低、胃肠道反应(腹痛、呕吐、恶心、食欲不振、腹泻)、周围神经病变(四周灼烧感、刺痛、麻木)。

1.5 统计学方法 采用SPSS18.0 统计学软件处理数据。计量资料以均数±标准差()表示,采用t检验；计数资料以率(%)表示,采用χ2检验。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者不同时间点痰菌转阴情况比较 观察组治疗后3、6、9、12、24 个月的痰菌转阴率分别为38.46%、43.59%、51.28%、64.10%、92.31%,与对照组的33.33%、41.03%、48.72%、69.23%、84.62%比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组患者不同时间点痰菌转阴情况比较［n(%)］

2.2 两组不良反应发生情况比较 周围神经病变和中枢神经系统症状常见指端麻木、头痛、头晕,都可承受,症状随着时间增加而减轻,甚至消失。药物性肝损伤和胃肠道反应,以大便次数多、恶心为主要表现。观察组周围神经病变发生率15.38%(6/39)、中枢神经系统症状发生率25.64%(10/39)均明显高于对照组的2.56%(1/39)、2.56%(1/39),差异有统计学意义(χ2=3.924、8.573,P＜0.05)；观察组药物性肝损伤发生率2.59%(1/39)、胃肠道反应发生率15.38%(6/39)均显著低于对照组的15.38%(6/39)、89.74%(35/39),差异有统计学意义(χ2=3.924、43.242,P＜0.05)。观察组甲状腺功能降低发生率0、精神疾病发生率2.56%(1/39)和对照组的2.56%(1/39)、0 比较,差异无统计学意义(χ2=1.013、1.013,P＞0.05)。

3 讨论

近年来,由于不规律用药、联合用药不合理等原因,多重耐药菌株、结核耐药菌不断增加,且具有显著上升趋势,严重威胁人们健康［3］。因此,耐多药结核病治疗已成为结核病治疗的一个热点方向,但是对临床医师而言,如何选取有效、安全、合适的药物存在一定难度。

环丝氨酸作为一种广谱抗生素属于二线抗结核药物,表现为类似D-丙氨酸物质［4］,通过抑制合成酶、丙氨酸消旋酶阻碍细胞壁黏肽,致使Mtb 细胞壁损伤,减弱其耐酸能力,进而实现抑菌和杀菌的效果［5］。口服环丝氨酸效果较好,血药浓度在服药后3～4 h 达到高峰［6］,可在全身血液中普遍分布。研究显示［7］,由于环丝氨酸在我国多年内没有使用历史,从而导致Mtb敏感度较高,所以MDR-TB 采用环丝氨酸治疗有几点优势：①耐药率低,同其他抗结核药物没有交叉耐药,使用期间耐药性不易出现。②较强组织穿透力,广泛分布,对体液和组织中隐藏的Mtb 杀伤力强。③肝毒性低,肝受损者同样可用［8］。环丝氨酸以精神障碍和中枢神经系统症状为主要不良反应,分析原因,主要因为其作为氟喹诺酮类药物竞争性结合γ-氨基丁酸(GABA)受体,导致中枢神经系统兴奋。有报道指出［9］,左氧氟沙星具有较低的中枢神经系统毒性发生率,仅为0.3%左右,但莫西沙星等新型氟喹诺酮类药物出现该不良反应更少。有关研究表示［10］,导致氟喹诺酮类药物发生中枢神经系统不良反应的几率同给药途径息息相关,局部和口服用药发生率显著低于静脉注射。本研究中,两组服用同等剂量莫西沙星或左氧氟沙星,观察组痰菌转阴率与对照组比较,差异均无统计学意义(P＞0.05)。观察组周围神经病变发生率、中枢神经系统症状均高于对照组,差异有统计学意义(P＜0.05)；从而说明环丝氨酸为不良反应升高的主要原因。观察组服药初期发生头痛和头晕的患者10 例,症状随着时间增加而消失。抽搐1 例,询问后发现其服药过程中饮酒。环丝氨酸与乙醇一起服用可增加抽搐发生几率。抽搐在停药后消失,告诉其戒酒30 d 后环丝氨酸重新服用,再未出现该情况,所以服药时禁酒。焦虑1 例,心理疏导后改善,后消失；轻度抑郁1 例在服药6 个月后出现,停药后精神科对症处理后服用抗抑郁药物60 d 后使用对氨基酸水杨酸治疗,胃肠道反应较轻,耐受。出现该情况同神经类型、异性精神存在关系,同用药浓度和时间也许无关。维生素B6的代谢受环丝氨酸影响,所以需在服用该药的同时服用维生素B6来避免神经系统毒性,降低不良反应。此外,该药浓度因丙硫异烟胺和异烟肼而增加,中枢神经系统不良率增加,因此需密切观察并调整剂量。该药会由于苯妥英钠而出现代谢减慢,增加毒性作用,因此精神障碍或癫痫者禁用。对氨基水杨酸对Mtb 的代谢干扰,对合成蛋白质影响,从而实现抑菌目的。对照组出现消化系统反应者共35 例、药物性肝损伤6 例。严重消化系统反应者停药后症状消失,使用环丝氨酸治疗后无显著反应。甲状腺功能减退1 例,对症治疗至疗程结束。

综上所述,治疗MDR-TB 采用对氨基水杨酸和环丝氨酸效果相近,然而两种药物均出现很多不良反应,如环丝氨酸较对氨基水杨酸中枢神经系统不良反应高,消化系统不良反应低。所以在使用环丝氨酸治疗期间应重视不良反应监测和观察,并给予及时、科学干预,降低不良反应发生情况。