韩金凤,张浩钺,刘春香,张文杰,杜国强,宋沙沙,王 涵
(1.天津中医药大学附属武清中医院肿瘤科,天津 301700;2.天津中医药大学,天津 301617)
恶性肿瘤往往伴随高凝状态,特别是晚期患者[1],高凝状态也称为血栓前状态,是指在多种生理及病理因素下引起的机体内皮细胞损伤、抗凝活性减低、纤溶活力降低等功能失调导致的血液凝固性增高,是机体血液凝固机制紊乱、动态失衡的状态[2]。西医目前首选低分子肝素(LMWH)长期皮下注射进行抗凝治疗,但肿瘤患者抗凝风险较多,易发生出血等不良反应,中医“活血止血”法治疗肿瘤晚期高凝状态,具有活血而防止出血的理论优势,从而弥补了长期抗凝的出血风险。使用活血止血中药自拟方联合治疗,在临床实践中发现与常规抗凝有协同作用,现报道如下。
1.1 一般资料 选取2019年5—12月于天津中医药大学附属武清中医医院肿瘤科住院的晚期恶性肿瘤高凝状态患者70例,按照随机数字表法分为试验组和对照组,每组35例。因两组各脱落3例,最后共64例纳入分析。试验组32例患者中男性18例,女性 14例;年龄(66.88±5.15)岁;其中肺癌12例、消化系统肿瘤7例、妇科癌4例和其他类型肿瘤9例;分期均为Ⅳ期。对照组32例患者中男性12例,女性 20例;年龄(66.31±4.40)岁;其中肺癌8例、消化系统肿瘤10例、妇科癌6例和其他类型肿瘤8例;分期均为Ⅳ期。两组患者在性别、年龄、肿瘤类型及分期方面差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。
1.2 诊断标准
1.2.1 晚期恶性肿瘤诊断标准 参照《新编常见恶性肿瘤诊治规范(合订本)》[3]中经过细胞学、病理学或临床诊断为恶性肿瘤,并参照国际抗癌联盟(UICC)发布的第8版TNM分期标准,分期为晚期的恶性肿瘤。
1.2.2 肿瘤血液高凝状态的诊断标准 目前国内外尚无明确的恶性肿瘤高凝状态诊断标准,参照郑洋等[4]的肿瘤患者血液高凝状态诊断标准建议,独立制定肿瘤高凝状态的诊断标准:1)血小板计数(PLT)>300×109/L;2)凝血酶原时间(PT)缩短>3 s;3)活化部分凝血活酶时间(APTT)缩短>3 s;4)纤维蛋白原(FIB)>4 g/L;5)D-二聚体(D-D)>0.3 mg/L。具备2项或2项以上实验室指标异常者,可诊断。
1.2.3 中医血瘀证候诊断标准 参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中“血瘀证”诊断标准。主症:刺痛、痛有定处、拒按,脉络瘀血(诸如口唇、齿龈、爪甲紫暗,肤表赤缕,或腹部青筋外露),皮下瘀斑,癥积,离经之血,舌质紫暗或有瘀斑、瘀点,舌脉粗张,脉涩、无脉或沉弦、弦迟。次症:肌肤甲错、肢体麻木或偏瘫,痴癫或狂躁,善忘,局部感觉异常。主症2项,或主症1项、次症2项,即可诊断。
1.3 纳入标准 1)符合上述诊断标准。2)患者年龄在 18~80岁之间。3)卡氏(KPS)评分≥60分,预计生存期超过3个月。4)观察前两周未使用抗凝药物。5)自愿参加试验并签署知情同意书。
1.4 排除标准 1)不符合纳入标准者。2)存在抗凝治疗的禁忌证:《肿瘤相关静脉血栓栓塞症预防与治疗指南(2019版)》[6]关于预防性或治疗性抗凝治疗的禁忌证定义如下:近期中枢神经系统出血、颅内或脊髓高危出血病灶;活动性出血(大出血):24 h内输血超过2 U;慢性、有临床意义的可测量出血>48 h;血小板减少症(血小板<50×109/L);血小板严重功能障碍(尿毒症、用药、再生障碍性贫血);近期进行出血风险很高的大型手术;凝血障碍基础疾病;凝血因子异常(如Ⅷ因子缺乏症,严重肝病);PT或APTT升高(狼疮抑制剂除外);脊髓麻醉、腰椎穿刺;高危跌倒(头部创伤)。3)同时参加其他药物试验者。4)妊娠或哺乳期妇女。5)对此研究中药物成分过敏者。6)合并肝、肾功能重度损害者,有造血、内分泌系统等严重疾病或精神病不能配合的患者。7)有严重的慢性胃肠道疾病,影响正常进食者。
对照组:在肿瘤常规治疗基础上给予低分子肝素钙(河北常山生化药业股份有限公司)4 100 U,皮下注射,1 次/d,连用 14 d。
试验组:在对照组基础上予中药自拟方(组成:三七粉6 g,蒲黄10 g,五灵脂10 g,生产厂商:江阴天江药业有限公司),每日1袋,200 mL开水冲开温服,分早晚两次,连服14 d。
3.1 凝血相关指标 两组患者在治疗前、治疗14 d后抽取晨起空腹肘静脉血,完成PLT、FIB及D-D检测。采用XN-20型血细胞分析仪检测PLT、CS5100血凝仪检测FIB、mini-VIDAS荧光免疫分析仪检测D-D。
3.2 中医血瘀证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则》[5],两组患者在治疗前、治疗14 d后对血瘀症状量表各进行一次评分。每个项目按照症状由轻至重,分别给出0、1、2和3分,总分即各个项目得分之和,得分越高,血瘀症状越重。中医血瘀证候疗效评价标准:参照《中药新药临床研究指导原则》[5]中“血瘀证”相关标准。
1)临床痊愈:血瘀的临床症状、体征消失或基本消失,证候积分减少≥95%。2)显效:血瘀的临床症状、体征明显改善,证候积分减少≥70%。3)有效:血瘀的临床症状、体征均有好转,证候积分减少≥30%。4)无效:血瘀的临床症状、体征均无明显改善,甚或加重,证候积分减少不足30%。
注:计算公式(尼莫地平法)为:[(治疗前评分-治疗后评分)/治疗前评分]×100%。
3.3 KPS评分 两组在治疗前、治疗14 d后各进行一次KPS评分,得分越高,体力状况越好。
3.4 安全性指标 1)两组患者在治疗前、治疗14 d后抽取晨起空腹肘静脉血,检测白细胞、丙氨酸氨基转移酶、肌酐及心率。2)不良反应情况:治疗过程中密切观察患者是否出现牙龈出血、黑便、皮肤黏膜瘀斑、下肢血栓等不良反应,并及时记录。
3.5 统计学方法 所有数据均采用SPSS 20.0进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示,计数资料采用卡方(χ2)检验或秩和检验。组内比较,采用配对t检验或配对设计Wilcoxon秩和检验;组间比较,采用两独立样本t检验或Wilcoxon秩和检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
4.1 凝血相关指标 两组治疗14 d后的PLT、FIB、D-D均较治疗前降低,试验组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。
表1 两组治疗前后凝血相关指标比较(±s)
表1 两组治疗前后凝血相关指标比较(±s)
注:与对照组治疗后比较,*P<0.05。
组别 例数 时间 PLT FIB D-D试验组 32 治疗前 294.97±110.38 5.10±1.04 2.64±1.96治疗后 236.78± 76.46*3.84±0.81* 1.47±1.33*对照组 32 治疗前 309.63±112.15 4.94±1.05 3.23±2.70治疗后 282.16± 87.71 4.44±1.22 2.45±2.19
4.2 中医血瘀证候评分及疗效 两组治疗14 d后中医血瘀证候积分较治疗前降低,试验组低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05);血瘀证候疗效方面,试验组优于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05)。
表2 两组中医血瘀证候评分及疗效比较(±s) 分
表2 两组中医血瘀证候评分及疗效比较(±s) 分
注:与对照组治疗后比较,*P<0.05。
组别 例数 时间 中医血瘀证候积分 总有效率(%)试验组 32 治疗前 14.88±7.34 71.88治疗后 9.84±5.71*对照组 32 治疗前 14.47±7.33 31.25治疗后 13.16±7.01*
4.3 KPS评分 两组治疗14 d后KPS评分较治疗前提高,试验组高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。
表3 两组KPS评分比较(±s) 分
表3 两组KPS评分比较(±s) 分
注:与对照组治疗后比较,*P<0.05。
组别 例数 治疗前 治疗后试验组 32 67.81±6.08* 78.44±5.74*对照组 32 69.06±5.30 71.56±5.15
4.4 安全性指标比较 两组治疗前后白细胞、丙氨酸氨基转移酶、肌酐、心率均无明显异常。试验组无不良事件发生,对照组有1例(3.1%)患者出现少量牙龈出血;两组治疗前后,经彩超检查,均未发现深静脉血栓形成等不良事件。
恶性肿瘤是严重危害人类生命健康的一类疾病,血栓是仅次于恶性肿瘤本身引起死亡的第2位原因,而血液高凝状态是肿瘤患者易形成血栓的主要原因[7]。恶性肿瘤与血液高凝状态相伴而生,高凝状态对恶性肿瘤的发生、发展有促进作用,而肿瘤细胞及抗肿瘤治疗措施会加重高凝状态的程度,两者相互影响,形成恶性循环。美国国立综合癌症网络(NCCN)静脉血栓栓塞性疾病指南建议,住院肿瘤患者若无抗凝治疗禁忌症,应接受预防性抗凝治疗,应用西医抗凝药物,需要反复监测凝血功能及血常规,增加了医疗成本,实验室检测结果又具有一定滞后性,不能避免发生出血等不良反应,且LMWH易导致注射部位疼痛、瘀斑和硬结,这些弊端降低了患者治疗的积极性和依从性,限制了抗凝药物的应用,而且肿瘤本身也可能会增加抗凝出血的风险,使抗凝和预防出血在临床上难以调控。中医学将恶性肿瘤高凝状态归属于血瘀证范畴,一些活血化瘀中药的活血与止血双向调节作用可以发挥优势。中药自拟方是根据多年临床实践总结出的有效方剂,以“活血止血”为治法,从而达到抗凝与预防出血的目的。研究结果表明,中药自拟方联合低分子肝素钙可以更好的改善晚期恶性肿瘤患者血液高凝状态,显著降低凝血相关指标,有效地减轻血瘀症状,改善体力状况,从而提高患者的生活质量,且是安全的,优于单纯低分子肝素钙治疗。中药自拟方由三七和失笑散组成,药简力专,共奏化瘀止血、活血定痛之功,具有活血而能止血的特点。晚期肿瘤患者多正气内虚,瘀毒并存,方中三七有益气补血的功效,《本草纲目拾遗》云:“人参补气第一,三七补血第一,味同而功亦等,故称人参三七,为中药之最珍贵者。”蒲黄、五灵脂既能活血止血,又能散结止痛,两者相须为用,能缓解癌痛,减轻患者痛苦,提高生活质量。现代药理学研究表明三七、蒲黄、五灵脂均具有抗肿瘤、调节免疫的作用[8-10]。3药合用药力更宏,相得益彰,为抗凝和预防出血这一矛盾提出了新的思路。中医治疗恶性肿瘤高凝状态有着独特优势,能够改善血液高凝状态。西医抗凝的同时联合中医活血止血方治疗,对减少血栓形成、抑制肿瘤进展、延长生存期具有重要的临床意义。