中西医治疗老年非小细胞肺癌的研究进展

刘筱迪，邬明歆，李小江

天津中医药大学第一附属医院肿瘤科，天津300381

老年非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者同时具备老年人和NSCLC 的双重特点。老年人器官结构的功能退化，其全身反应性降低，合并多种基础疾病，身体和心理状态都更为脆弱，而且生存目标也不同于年轻患者，他们更多的是希望能够改善生存质量，减少痛苦，不给子女和家庭增加负担，因此对其治疗也存在特殊性，不仅要关注疾病本身，还需要兼顾患者的年龄、身体状况、精神状况和营养状况等。调查[1]显示，有50%以上的晚期老年NSCLC 患者会选择应用放疗和化疗，对于此类患者，尽管其总体疗效欠佳，但在延长生存期、控制病变进展和提高生存质量方面具有重要作用[2]。近年来，越来越多的临床实践证实，中医中药在老年肺癌患者的化疗中起着保证西医治疗的完整性和持续性、减轻治疗不良反应、缓解临床症状、提高抗肿瘤疗效、改善生活质量、提高生存率和逆转化疗药物耐药等作用，与西医放化疗存在很明显的互补作用，这对于中晚期老年NSCLC 患者尤其重要。

1 中医NSCLC 的病因病机及辨证分型

1.1 病因病机NSCLC 在中医属于“胸痛”、“咯血”和“咳嗽”等范畴。中医认为，其发病与人体正气受损、邪气入侵和脏腑功能失调有关。有学者[3]指出，NSCLC 的主要基础在于正气不足和脏腑阴阳平衡失调，其常见的外邪因素包括吸烟、矿石和工业粉尘等，其病位在肺，但与肾、脾、心和肝等密切相关，其形成主要为气阴两虚及阴虚等虚症和实证，包括痰凝、血瘀、气滞和毒邪积聚等互相交错影响而成，多属于本虚标实之症。还有学者[4]指出，晚期NSCLC 病位在肺，同时心、肝、脾和肾等均受损，其本为心、肺、肝和脾虚损，标为瘀、痰和虚，其主要病机为肺气宣发肃降失调。尽管肺癌的中医辨证有气阴两虚、脾虚痰湿、气滞血瘀、阴虚内热、肾阳亏虚、痰瘀互滞、痰热伏肺和阴虚肺燥等之分，但内因和外因都会导致痰湿瘀毒内伏。

1.2 辨证分型 中医目前有关NSCLC 的辨证分型尚未形成统一的标准。笔者综合国际通用的肿瘤TNM 分期方法[5]和学者们以往的研究，总结出NSCLC 的分型根据不同研究方法和标准分为以下几种：（1）根据临床表现分型：有学者[6]根据NSCLC 患者临床表现将其进行辨证分型，主要包括阴阳两虚、阴虚热毒、气阴两虚、气滞血瘀和痰湿蕴肺等。（2）根据证型命名量表和调查问卷结果分型：有学者[7]根据310 例患者的调查问卷初步将其分为阴虚内热证、肺脾气虚证、痰湿蕴肺证和肾阳虚衰证等。（3）根据舌质分型：有学者[8]对112 例肺癌患者根据其舌质观察进行分型，其认为腺癌所属于阴虚毒热证，鳞癌属于痰湿蕴肺证，NSCLC 多属于气滞血瘀证。（4）根据术后TNM 分型：赵东杰等[9]对120 例ⅢB-Ⅳ期NSCLC 患者进行分析后指出，晚期NSCLC 患者中医证型以脾虚痰湿为主，还包括阴虚内热、气阴两虚、肾阳亏虚和气滞血瘀。（5）根据病理类型分型：陈学武等[10]对240 例NSCLC 患者进行观察，结果显示腺癌主要以阴虚内热型为主，鳞癌多为痰湿阻滞型，而未分化癌主要为气血瘀阻型。

2 NSCLC 的治疗

2.1 NSCLC 的西医治疗进展

2.1.1 老年晚期NSCLC 患者的化疗1 项多中心前瞻性研究[11]纳入了70 岁及以上的ⅢB-Ⅳ期老年患者共计191 例，将其随机设为最佳支持治疗组和长春瑞滨（NVB）化疗组，结果显示化疗组患者的中位生存期（MST）相比最佳支持治疗组明显延长（21～28 周，＜0.05），同时患者的生活质量评分（QoL）也显著升高，其相关肺癌临床症状得到有效缓解。该临床研究是目前唯一的1 项针对老年晚期NSCLC患者证实化疗效果更优的多种性、前瞻性和随机化的3 期研究，但其存在的一个不足在于应用QoL 作为主要终点，并不是总生存期。但此后也有一些前瞻性的研究证实该研究的结果。国外还有学者[12]对晚期NSCLC 患者应用卡西他滨+紫杉醇、卡西他滨+卡柏、卡柏+紫杉醇3 种化疗方案的效果进行比较，结果显示，老年患者应用其治疗的生存获益为7.9 个月，与8.6 个月的年轻患者无较大差异，而且患者基本能够耐受住双药联合化疗。该研究进一步证实了老年晚期NSCLC 患者应用化疗能够延长其生存期，同时其也指出患者的体能状况评分（ECOG PS）是选择患者时的重要考虑因素之一。

在比较单药和双药化疗哪一优势更大的方面，MILES试验[13]结果指出，双药化疗与单药化疗相比并不会获得更明显的生存受益，同时还会显著增加患者的化疗不良反应，因此其认为对老年晚期NSCLC 患者而言单药化疗更为合适。但相反，另外对451 例70 岁以上老年NSCLC 患者的研究[14]发现，紫杉醇联合卡柏的双药联合化疗患者的MST可达到10.3 个月，相比吉西他滨和长春瑞滨单药化疗6.2个月的MST 明显延长（＜0.01），其指出双药化疗引起的毒性反应总体上患者可以耐受。笔者认为其结论存在差异的原因主要与患者化疗方案和纳入的老年晚期NSCLC患者的身体情况有关。

在选择药物方面，有学者[15]对182 例年龄在70 岁及以上的老年NSCLC 患者进行研究，比较长春瑞滨和多西他赛治疗的效果和安全性，结果显示长春瑞滨组患者的MST为9.9 个月，无进展生存期（PTS）为3.1 个月，而多西他赛组分别为14.3 个月和5.5 个月（＜0.05），同时长春他塞组患者疾病的客观缓解率（ORR）相比较也明显升高，但其中重度中性粒细胞减少发生率相比也明显提高。还有学者[16]也对65 岁以上老年NSCLC 患者应用长春瑞滨和多西他赛双药治疗的疗效进行观察，结果显示两组患者生存获益无明显差异，但多西他赛组中ECOG PS 评分在0～1 分的患者其MST（7.83 个月）相比长存瑞滨（3.97 个月）明显延长（＜0.05），这说明身体状况评分较好的老年NSCLC患者选择多西他赛单药化疗的效果更优。

2.1.2 老年晚期NSCLC 患者的靶向治疗 研究[17]指出，对出鳞癌以外的晚期NSCLC患者在应用卡柏和紫杉醇化疗基础上联合贝伐珠单抗能有效延长患者的生存期（10.3～12.3个月，＜0.01），但其在老年组患者中并未发现有明显的生存获益。另有1 项比较吉西他滨和吉西他滨+贝伐珠单抗的临床研究[18]显示，对65 岁以上老年NSCLC 患者联合应用低剂量贝伐珠单抗能显著延长PFS（＜0.05），且患者的不良反应发生率与年轻患者比较无明显差异，但联合高剂量的贝伐珠单抗并未见明显生存获益。EGFR-TKI 已经被证实在EGFR 基因突变的患者中有明显优势，而且其也已经被应用于晚期NSCLC 患者的临床治疗中，同时因为其对肿瘤细胞有高选择性的优点，因此相比其他靶向治疗药物，患者的不良反应更少，耐受性更好，同时生存质量改善也更明显，此类药物已经成为晚期老年NSCLC 患者比较好的选择[19]。

除上述治疗方法以外，免疫疗法也开始应用于NSCLC的治疗中，而且被认为是当前乃至以后很长一段时间最具有潜力的治疗方法，其能使得某些晚期患者5年生存率提高到15%以上[11,15]，甚至有望使其成为一种慢性疾病，其已被认为是分子靶向治疗之后一大革命性进展。

2.2 NSCLC 的中医治疗进展

2.2.1 提高近期疗效和PFS、总生存期（OS） 朱丽华等[20]对211 例70 岁以上应用中药干预的晚期NSCLC 患者进行回顾性分析发现，患者的MST 为17.7 个月，1年生存率为60%，2年生存率为42.2%，3年生存率为25.58%，其进一步通过多因素分析证实中医综合治疗是患者预后的独立保护因素。因此，对老年晚期NSCLC 患者采用长期中药辨证治疗能明显延患者的生存期，尤其对无法耐受其他西医治疗的患者，可首选中医药治疗方案。

2.2.2 减轻化疗不良反应和改善生活质量 肖钦文等[21]按照单中心、随机、平行对照和单盲的方法，将纳入的96 例患者随机分为对照组和试验组，前者应用西医常规化疗治疗，后者联合益气补肾复方治疗，时间为4 个月，结果显示，试验组患者的总体疗效比单纯西医化疗更优，其在中晚期NSCLC 的化疗中具有增强和减毒的效果。陈阵等[22]研究发现，对晚期NSCLC 患者应用中医辨证复方治疗后患者呼吸困难、食欲丧失、失眠和疲乏等躯体症状积分和角色、躯体、情绪功能及总体生活质量评分相比化疗的患者分别明显降低和升高。

2.2.3 预防复发和转移 何佩珊等[23]对86 例接受氩氦刀冷冻治疗的老年晚期NSCLC患者根据其意愿分为给予最佳对症支持治疗的西医组和联合养肺方剂最佳对症治疗的中西医结合组，结果显示，中西医结合组患者术后症状改善情况要明显优于西医组，患者术后复发转移的趋势也被抑制。孔德绮等[24]指出术后联合中医药干预患者的的复发转移风险得到明显延缓，而且这种延缓作用随着疗程的增加会愈发明显，同时在辨证口服中药的基础上联合静脉制剂会进一步使患者术后复发转移风险降低超过25%，因此其推荐对晚期NSCLC 患者在NCCN 推荐的术后辅助治疗基础上结合中医药辨证治疗能明显促进术后复发转移风险的降低。

3 小结

SCLC 的目的主要为肿瘤的控制，但常规化疗会随着明显的全身不良反应和生活质量的降低，特别是对老年晚期NSCLC 患者而言，其存在晚期肿瘤的广泛转移、多线化疗无效、靶向治疗耐药及合并多器官功能损伤等问题，目前西医在这些问题的解决上面还未寻找到有效的维持治疗手段，但随着免疫治疗研究的开展，其可能会取得突破性进展。与此同时，中医药作为NSCLC 临床治疗的重要组成部分的效果不断被证实，笔者认为中医对NSCLC 治疗的研究应该更多集中在现代医学一些薄弱的地方，如联合西医提高患者的生存期；多线化疗后的维持治疗；降低西医治疗的不良反应，提高患者生存质量；联合靶向药物降低耐药性，减轻不良反应等方面。今后要重点对中医治疗NSCLC，尤其是老年晚期患者中的减毒增效和提高生活质量等方面的优势进行深入研究，以继续突出其在NSCLC 治疗中的潜能。