不同分子分型乳腺癌临床病理特征、诊疗及预后的相关性研究进展

王康翰，钱 军*

（蚌医一附院肿瘤外科，安徽 蚌埠 233000）

乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤，具有高度异质性，其临床诊疗及预后存在差异。近年来，随着分子生物学的发展，乳腺癌分子水平受到关注[1]。研究表明，不同分子分型乳腺癌肿瘤细胞在增殖、凋亡、迁移、侵袭等方面有明显差异[2]。因此，加强对乳腺癌分子分型的相关研究可为乳腺癌的诊疗及预后提供依据。

1 乳腺癌分子分型概述

2000年，Perou[3]等进行了乳腺癌分子分型的研究，发现同一肿瘤的基因表型相对稳定，肿瘤化疗前后及肿瘤原发灶和转移灶间的基因表达无明显改变，而不同肿瘤间基因表达存在差异，将乳腺癌分类如下：管腔型、Her-2阳性型、基底细胞样型、正常乳腺样型。Ki67是位于细胞核内的大分子物质，与乳腺癌的发生发展及细胞增殖相关。2011年在St.Gallen[4]会议上提出乳腺癌新的分类：根据ER 、PR 、Her-2和Ki-67的表达情况以及患者FISH检测结果，分为Luminal A型（Ki-67＜14%）；Luminal B-HER-2（-）型（Ki-67≥14%）和Luminal B-HER-2（＋）型；HER-2阳性型；三阴性型。2019CSCO乳腺癌诊疗指南[5]确定分子分型方法是，Ki-67＜15%为低表达，Ki-67＞30%为高表达，因此，国内分子分型方法是：Luminal A型（ER+/PR+/HER-2-、Ki67低表达），Luminal B( HER-2-，ER+/HER-2-、Ki67高表达或PR-) 型，HER-2过表达型（ER-/PR-/HER-2+；ER+/PR-/HER-2+）和三阴性型（ER-/PR-/HER-2-），Ki-67＜15%为低表达，Ki-67＞30%为高表达。

2 不同亚型乳腺癌的流行病学概述

乳腺癌分子分型首先在欧美国家病人中展开，研究表明，亚洲人群具有相似性。研究显示，初潮年龄、月经状况、经产次数、首产年龄、BMI、遗传因素等均对乳腺癌产生影响。三阴性型乳腺癌患者的发病风险与经产次数、首产年龄呈正相关，而Luminal型乳腺癌患者的发病风险与其呈负相关。也有学者指出，三阴性型乳腺癌患者的发病率与其哺乳时间呈负相关。因此，有乳腺癌家族史，月经初潮早且绝经迟，未生育或生育年龄偏晚的肥胖女性是乳腺癌的高风险人群。

3 不同亚型乳腺癌的腋窝淋巴结转移状况

3.1 乳腺癌腋窝淋巴结状况的评估方法

乳腺癌腋窝淋巴结状态是决定治疗方案及预后的重要因素，乳腺癌局部淋巴回流丰富，有较高的腋窝淋巴结转移风险。传统检查方法有彩超、钼靶、磁共振等。近年来前哨淋巴结活检术被广泛采用，在保障患者生存期的基础上降低了患肢疼痛、水肿、感觉以及运动功能障碍的发生率，进一步提高了乳腺癌患者的生存质量。

3.2 Luminal B型者腋窝淋巴结转移率较luminalA型高

研究表明，不同分子亚型乳腺癌腋窝淋巴结转移率存在差异。Zhou等对408例乳腺癌患者进行了前哨淋巴结活检术，其中130例患者的冰冻结果为阳性，并进一步行腋窝淋巴结清扫术，结果显示，luminal B型腋窝淋巴结阳性率明显高于其他类型的乳腺癌患者；luminalA型腋窝淋巴结转移率较底，可能与Ki-67高表达相关。

3.3 三阴性型腋窝淋巴结转移率较低

Madsen等对1418例乳腺癌患者行前哨淋巴结活检术，将其分为luminal型，HER-2（+），三阴性型，结果显示，原发肿瘤体积较大、非三阴型乳腺癌、发病年龄较低的患者腋窝淋巴结阳性率较高，三阴性型腋窝淋巴结阳性率较低，肿瘤大小与局部淋巴结转移风险存在相关性。但研究者未将Ki-67纳入影响因素，这可能会导致研究结果具有一定的局限性。

3.4 Her-2 阳性型患者腋窝淋巴结转移率较高

Mazouni等的研究发现，luminal B型和HER-2阳性型有较高的腋窝淋巴结阳性率，且前哨淋巴结活检阳性率及局部复发率较高。目前公认的是，Her-2的高表达与乳腺癌转移率、侵袭性的增加及生存率的下降明显相关。

值得注意的是，虽然三阴型乳腺癌侵袭性高，但腋窝淋巴结转移阳性率明显低于其他亚型乳腺癌，Luminal A型患者腋窝淋巴结转移率较低，而Luminal B型及HER-2阳性型患者腋窝淋巴结转移风险明显增加，这可能与HER-2及Ki-67的阳性驱动性有关，因此，对luminal B型及HER-2阳性型患者行腋窝淋巴结的评估时需要更加谨慎。

4 不同分子亚型乳腺癌的治疗

由于乳腺癌的异质性，治疗方式大不相同。但是，手术、放、化疗仍然是乳腺癌治疗中不可或缺的一部分，常规的乳腺癌改良根治术及单纯乳腺切除术已不能满足患者的需求，保乳术、乳房再造术、假体植入术的比例不断增加。研究表明，内分泌治疗适用于lumial型患者。以曲妥珠单抗为核心的靶向治疗极大地改善了Her-2阳性型患者的预后。目前，对于三阴性型乳腺癌的高侵袭生物学机制仍不清楚， 且三阴性乳腺癌激素受体和Her-2均为阴性，内分泌治疗和曲妥珠单抗治疗对其无效，因此，寻求治疗此型患者的分子靶向药物成为当务之急。

5 不同分子亚型乳腺癌的预后状况

随着多学科综合治疗的发展，乳腺癌的疗效显著提高，分子分型为乳腺癌的个体化治疗提供了依据。研究表明，乳腺癌的分子分型与远处转移及预后相关，HER-2阳性型和三阴性型的远处转移率高于Luminal型患者，Luminal A、Luminal B生存差异无统计学意义，但都高于HER-2阳性型、三阴性型，与裴蓓等的研究结果一致。总体来说，对于HER-2阳性及三阴性型乳腺癌患者，其术前评估、新辅助治疗、合理手术方式的选择、术后治疗及定期复查更加重要。

6 结 语

综上所述，分子分型在乳腺癌的诊疗中发挥重要作用。luminalA型和三阴性型患者腋窝淋巴结转移风险相对较低，luminalB型及Her-2过表达型患者腋窝淋巴结转移率较高；Luminal型患者对内分泌治疗敏感，Her-2阳性型患者对靶向治疗敏感，三阴性型患者缺乏个体化的治疗方案；lumialA型患者预后最好，Her-2过表达型和三阴性型患者预后较差。由于实验方法及理论分型的改进，本研究相关结论存在着滞后性。随着患者生存时间的延长，分子分型的驱动作用将会如何改变还有待于探讨。临床医生需更加努力，加强对分子分型的研究，不断寻找降低乳腺癌复发率及转移率的有效手段，为患者谋求长期的生存效益。