LncRNA MEG3在恶性肿瘤中作用的研究进展

王秀丽,姜世君,何子康,崔荣军

(1.牡丹江医学院生物化学与分子生物学教研室，黑龙江 牡丹江 157011;2.齐齐哈尔市第七医院检验科，黑龙江 齐齐哈尔 161000)

长链非编码RNAs(long noncoding RNAs，lncRNAs)是一种长度大于200个核苷酸的非编码RNA，具有与mRNA相似的结构，可在多个层面影响细胞的生长、发育、增殖和分化，包括表观遗传调控，转录调控和转录后调控等[1]。一些lncRNAs的表达失衡常常参与多种恶性肿瘤的进程。母系表达基因3(maternally expressed gene 3,MEG3)定位于人类染色体14q32.3,可参与抑制多种恶性肿瘤细胞的生长，与肿瘤的发生、发展、转移等多种生物进程密切相关，改变其表达水平可影响机体细胞的代谢进程[2]。MEG3还可以降低p53负调节因子双微体扩增蛋白(murine double minute 2,MDM2)的丰度，从而影响肿瘤抑制因子p53的表达，并能够选择性地激活p53的下游目标基因生长分化因子15(growth differentiation factor-15,GDF15)，参与恶性肿瘤的发生发展过程。恶性肿瘤的罹患率和死亡率呈逐年上升趋势，其发生和转移的作用机制尚不完全明确，缺乏敏感、有效的诊疗方案。随着诊疗技术的不断提高，基因的靶向治疗已取得阶段性的进展，并在疾病的诊疗过程中得到验证。本文介绍了MEG3在恶性肿瘤的发生、发展进程中的作用，探索其作为恶性肿瘤临床治疗新分子靶标的可能性。

1 MEG3在胃癌中的作用

胃癌(gastric cancer,GC)是源自胃黏膜上皮细胞的恶性肿瘤，发病率高，居消化系统恶性肿瘤的首位，由于起病隐匿，缺乏特异性的肿瘤学标志物和敏感的检测手段，初诊的患者往往已经处于病程中晚期，导致患者的总生存率处于较低水平。在GC细胞的增殖和转移等过程中，MEG3可与miR-21形成MEG3/miR-21轴，过表达的MEG3可负调控miR-21的生物学效应，间接上调肿瘤抑制基因Rb和p53的表达，抑制体内上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)作用，从而影响GC细胞的生长和转移[3]。研究显示，当过表达MEG3时，MEG3还可以与GC细胞中的miR-181a，miR-148a，miR-141和miR-208a靶向结合，解除他们对靶基因的负调控作用，进而抑制GC细胞的生长，改善预后[4]。

2 MEG3在前列腺癌中的作用

前列腺癌(prostate cancer，PC)是发生在前列腺上皮组织的恶性肿瘤，病理类型包括腺癌、导管腺癌、尿路上皮癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌，中老年男性群体中的发病率逐年递增。RNA结合蛋白QKI-5在PC细胞中处于低表达水平，过表达的MEG3可通过与QKI-5竞争结合miR-9-5p，反向上调QKI-5的表达，有效降低PC细胞的增殖、迁移和侵袭能力[5]。研究表明，化疗药物顺铂主要通过上调PC细胞中GSMT2基因的表达发挥对癌细胞的抑制作用；在由MEG3、miR-150和GSMT2构成的竞争内源性RNA(competitive endogenous RNA,ceRNA)关系轴中，MEG3与GSMT2竞争结合miR-150，过表达MEG3会导致GSMT2表达上调，从而可增加PC细胞对顺铂的敏感性[6]。Luo G等[7]证明MEG3可通过抑制细胞周期调节蛋白D1(Cyclin D1)的表达，诱导PC细胞G0/ G1期阻滞，进而促进细胞凋亡。

3 MEG3在膀胱癌中的作用

膀胱癌 (bladder cancer,BC)是一种多发性泌尿系统恶性肿瘤，可发生于任一年龄阶段，其疾病进展易受吸烟、饮酒等多种外界因素的干扰，复发率较高且不易控制，MEG3在膀胱癌中表现遗传沉默，处于被下调状态，数据显示，MEG3在BC细胞中处于低表达水平，可以激活BC细胞的自噬功能，利于BC细胞的存活并促进其增殖[8]。过表达调节的MEG3可通过与原肌球蛋白1(tropo myosin 1,TPM1)竞争结合miR-96，使TPM1表达上调，实现对BC细胞增殖周期的抑制作用[9]。c-Myc作为重要的原癌基因，在BC细胞的侵袭过程中具有促进作用，MEG3作为一种ceRNA分子，通过与PH结构域和富含亮氨酸的重复蛋白磷酸酶2(PH domain and leucine-rich repeat protein phosphatase2,PHLPP2)竞争结合miR-27a使PHLPP2的表达上调，而上调的PHLPP2具有下调c-Myc的作用，从而发挥抑制BC细胞侵袭的作用[10]。Weili Duan等[11]证实，BC细胞中的MEG3可作为评估患者预后状态的有效工具，可能为BC的治疗提供靶标，改善患者预后。

4 MEG3在甲状腺癌中的作用

甲状腺癌(thyroid cancer，TC)是头颈部常见的恶性肿瘤，甲状腺乳头状癌(papillary thyroid cancer，PTC)是TC最常见的亚型，占总数的85%～90%，2018年相关研究显示，TC成为当年女性第五大恶性肿瘤[12]。Rac1基因编码的蛋白对TC细胞的增殖、侵袭和转移具有促进作用，MEG3可作为Rac1的负调控因子，使其表达下调，对 TC细胞侵袭和转移起抑制作用[13]。放射性131I是常用的TC临床治疗手段，过表达的MEG3可以通过竞争结合miR-182增强TC细胞对131I的放射敏感性，加速TC细胞的凋亡和DNA损伤，提高治疗效果[2]。

5 MEG3在肝细胞癌中的作用

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原发性肝癌中最常见的病理类型，乙肝病毒感染、酒精摄入、脂肪代谢障碍等是其易感因素，由于缺乏敏感和特异的肿瘤标志物，超过半数的肝癌患者就诊时已处于中晚期，因此迫切需要找到较敏感的可以用于早期诊断的靶向分子标记物。在HCC细胞中，衔接因子相关蛋白复合体1-γ1亚基(adaptor-related protein complex 1 gamma 1 subunit，AP1G1)作为重要调节蛋白，参与HCC细胞的生长、分化和凋亡等过程，MEG3的低表达可以激活磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K / AKT)通路，抑制AP1G1的表达，促进HCC细胞的增殖和侵袭[14]。研究表明，MEG3主要以依赖p53的方式诱导HCC细胞的凋亡，过表达的MEG3可以增加HCC细胞中p53、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(caspase-3)及其下游基因GDF15的表达水平，同时降低MDM2和Cyclin D1 及白细胞介素增强子结合因子3(interleukin enhancer binding factor 3,ILF3)蛋白的表达，抑制HCC细胞的增殖[15]。此外，Zheng Q等[16]证实，MEG3还通过对PKM2/β-连环蛋白信号通路的负反馈作用，抑制HCC细胞的增殖。

6 MEG3在肺癌中的作用

近年来肺癌(lung cancer，LC)的发病率和死亡率增长较快，其中以非小细胞型肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占比最多，预后最差。MEG3在肺癌细胞中低表达，过表达的MEG3则能够增强转化生长因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)的表达，作用于肺癌细胞的EMT过程，发挥表观遗传调控作用[17]。MEG3能够抑制miR-21-5p的表达，增强体外NSCLC细胞对化疗药物顺铂的敏感性，促进癌细胞凋亡[18]。上调的MEG3可增加抑癌基因p53的表达，而化疗药紫杉醇可增加NSCLC中MEG3的表达，而抑制NSCLC细胞的增殖，为晚期NSCLC使用紫杉醇提供理论依据[19]。MEG3可通过下调凋亡抑制蛋白Bcl-2，上调促凋亡因子Bax，促进LC细胞的凋亡[20]。

7 MEG3在慢性粒细胞白血病中的作用

慢性粒细胞白血病(chronic myeloid leukemia,CML)是一种由t(9;22)(q34;q11)易位引起的骨髓恶性增生性疾病，占所有成人白血病病例的15-20%[21]。Li Z Y等[22]证实，过表达的MEG3通过靶向结合miR-147降低组蛋白脱乙酰酶1(histone deacetylase,HDAC1)和甲基化转移酶(DNA methyltransferase 1,DNMT1) 等相关蛋白质的表达，抑制CML细胞的增殖。过表达的MEG3可充当“分子海绵”吸附miR-21，下调凋亡抑制蛋白Bcl-2的同时上调凋亡促进因子Bax，抑制CML细胞的增殖并诱导细胞凋亡[23]。研究表明，miR-184在CML细胞系中处于过表达状态，MEG3能够通过竞争性结合的方式下调miR-184的表达，抑制CML细胞的增殖和侵袭，靶向MEG3/miR-184轴可能是一种新的白血病治疗方法[24]。

8 展望

恶性肿瘤已成为严重危害人类生命健康、制约社会经济发展的一大类疾病，越来越多的证据表明lncRNAs在人类的恶性肿瘤细胞的生命活动中扮演重要角色，参与恶性肿瘤发生、发展和转移。对lncRNAs结构和功能研究的不断深入，一定会对恶性肿瘤的诊断靶点和治疗方法的寻找带来新的希望。LncRNA MEG3在胃癌、前列腺癌、膀胱癌、甲状腺癌、肝细胞癌、肺癌、慢性粒细胞白血病中都处于低表达，过表达MEG3可通过多种协同作用对肿瘤的生长、增殖起到不同程度的抑制作用。多项研究表明，MEG3失调与恶性肿瘤的发生发展密切有关，可能成为恶性肿瘤临床诊断和治疗的新靶标。