谷氨酸参与偏头痛发生机制研究进展

韦钦 章正祥 曹志坚 陈强 侯群

310006 浙江中医药大学附属第一医院（章正祥 曹志坚 陈强 侯群）

偏头痛是一种常见的反复发作的慢性神经系统疾病。最新的全球疾病负担研究显示，在＜50岁的人群中偏头痛已跃居致失能性疾病排行榜第一位［1］，不仅严重影响人们的工作和生活，而且增加了中风、心肌梗死等心脑血管疾病的风险［2］。偏头痛的发病机制尚不明确，目前主流学说包括三叉神经血管学说（TVS），皮层扩散抑制（CSD）学说等。目前尚无任何一种学说可以解释偏头痛的所有症状。谷氨酸是兴奋性氨基酸，广泛存在于中枢神经系统，是介导中枢神经系统兴奋性冲动传递的最主要的神经递质。越来越多的研究发现，偏头痛患者的谷氨酸、谷氨酰胺等物质浓度、比例发生改变，推测在偏头痛患者中，正常的谷氨酸周转和功能受到破坏［3］。学者们认为谷氨酸平衡在偏头痛的病理生理学中起着重要的作用。本文将从谷氨酸、谷氨酸受体、谷氨酸转运体、γ-氨基丁酸等方面阐述与偏头痛的相关性。

1 谷氨酸与偏头痛

谷氨酸是中枢神经系统中最重要和分布最广泛的兴奋性神经递质。因谷氨酸不能穿过血脑屏障，所以其必须由三羧酸循环的中间产物直接合成［4］。谷氨酸在神经元中存储在囊泡中，依赖钙离子释放至突触间隙。而在神经胶质细胞中，谷氨酸以谷氨酰胺形式存储。细胞及细胞间隙的高浓度谷氨酸或者谷氨酸受体被过度激活时，会导致神经元不受控制的持续去极化，不受调控的Ca2+内流使酶释放破坏了细胞结构，导致细胞凋亡，即神经毒性［5］。

既往研究发现，偏头痛患者的谷氨酸水平在血液、脑脊液、唾液中均有升高［6-7］。通过MRS技术，发现偏头痛患者中枕叶谷氨酸水平升高，和视觉刺激血氧浓度依赖反应之间成正相关［8］，而Zielman等［9］未发现神经元标记物总NAA的升高，认为谷氨酸能神经元无明显增加。随着对谷氨酸在偏头痛中作用的深入研究，作者推测谷氨酸参与偏头痛CSD和TVS的发生及痛觉调整。CSD被认为是产生偏头痛先兆的核心机制［10］，突触间隙细胞外谷氨酸增加可诱导CSD。在CSD过程中，谷氨酸产生归因于膜电位的损失、离子梯度（Ca2+、Na+、K+）及离子通道（Ca2+和Na+）的破坏［11-12］。研究表明，CSD 引起的激活波和随后的抑制波导致三叉神经血管系统及其中央投射的敏化［13］。三叉神经颈复合体（TCC）被认为是整合三叉神经血管通路的外周和中心成分的关键中继站，而研究发现在TCC、三叉神经节（TG）、三叉神经尾侧亚核中均有谷氨酸能神经元，且在偏头痛发作的疼痛阶段激活，谷氨酸水平升高［14-16］。

谷氨酸参与中枢敏化及痛觉传导。不论是健康人群还是发作间期偏头痛患者，谷氨酸/谷氨酰胺水平均与疼痛敏感性之间存在关联，支持谷氨酸增加导致皮质过度兴奋的假说［17］。而在不同脑区，如TG、丘脑、中脑导水管周围灰质及枕叶皮层等疼痛调节结构中均发现有谷氨酸位点［18-19］，证明谷氨酸在痛觉形成中具有重要作用。

2 谷氨酸受体

2.1 谷氨酸受体及功能 谷氨酸受体主要有两种类型：代谢型（mGluR）和离子型（iGluR）受体。代谢型受体在受到谷氨酸激活后，主要通过G蛋白与第二信使，促使膜蛋白去极化，发生快，故称快突触效应。根据mGluR对神经元活动的影响不同，可分为3类。I类受体主要位于突触后，激活磷脂酶C，从而增加兴奋性。Ⅱ、Ⅲ类受体主要位于突触前，激活腺苷酸环化酶，减少谷氨酸的释放。属于I组的受体主要是促伤害感觉，而属于II和III组的受体主要是抗伤害感觉。

离子型受体包括N-甲基-D-天冬氨酸型（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体和非NMDA型受体两大类。而非NMDA受体包括α-氨基-3-羟基-5-甲基异恶唑-4-丙 酸 酯（α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole acid，AMPA）受体和海人藻酸（kainate acid，KA）受体两类。NMDA型受体通过调节钠、钾和钙离子的流动，引起的是相对缓慢而持久的兴奋性突触后电位，称为慢突触效应。非NMDA型受体主要通过电压敏感通道控制钠离子内流所形成的去极化电流，主要是负责谷氨酸的兴奋性快突触效应［20］。

2.2 谷氨酸受体与偏头痛 既往研究已发现三叉神经系统含有AMPA、KA、NMDA和mGlu受体［21］。多种NMDA受体拮抗剂被发现均可抑制CSD的发生和增殖，提示NMDA受体的激活在CSD的发生中起关键作用［22］。Shatillo等［23］研究发现NMDA受体NR2B亚型相比NR2A亚型起了更重要作用。然而与NMDA受体相反，AMPA受体发现可以抑制NMDA 受体介导的突触传递，即AMPA受体可能可以抑制CSD，推测这可能是一种针对CSD的内在保护机制，也为针对CSD相关的神经系统疾病提供了一种可能的治疗策略［24］。特异性 AMPA 受体拮抗剂GYKI52466 可以抑制TCC中刺激诱发的伤害性神经元活动。KA受体激活已被证明影响伤害性神经传递［25］。目前认为KA受体可能通过突触前调节神经肽和神经递质的释放以及通过突触后调节神经元电流来发挥其功能作用［26］。

在I类mGluR中，研究比较深入的是mGluR5。在一项临床研究中，发现mGluR5调节剂ADX10059可以减弱硬膜血管舒张剂、三叉神经细胞对脑膜刺激的反应，影响其自发放电率，相比于安慰剂有显著疗效［15］。II/III类mGluR因缺乏亚型的高选择性激动剂和拮抗剂，无法进一步阐明这些复杂的机制，该领域的临床前研究仍然受到阻碍［26］。犬尿氨酸证实对 iGluRs有拮抗作用，影响突触谷氨酸释放［27］。在慢性偏头痛患者中已有犬尿氨酸水平改变的报道［28］。

3 谷氨酸转运蛋白

3.1 谷氨酸转运蛋白的分布及功能 中枢神经系统中的谷氨酸转运体根据其部位的不同大致分为两类：即质膜兴奋性氨基酸转运蛋白（EAATs），囊泡谷氨酸转运蛋白（VGLUTs）。谷氨酸在神经系统灭活的主要途径是依赖EAATs的再摄取和吸收来实现，故它可调节细胞间隙谷氨酸浓度并维持低生理水平，以避免毒性作用。VGLUTs 介导谷氨酸在分泌囊泡中的积累［29］。

3.2 谷氨酸转运蛋白与偏头痛 研究发现三叉神经节、硬脑膜神经纤维上的EAAT、VGLUT［30-32］。EAAT1的杂合子（SLC1A3）突变可导致谷氨酸摄取减少，神经元兴奋过度，引起偏瘫性偏头痛等［33］。一项全基因组关联分析发现，调节星形胶质细胞上谷氨酸转运体（EAAT2）表达的基因MTDH突变与有先兆、无先兆偏头痛有关［34］。Zhou等［35］通过对突触结构、突触可塑性和中枢敏化相关蛋白的评估表明，EAAT2可能通过调节突触可塑性参与慢性偏头痛（CM）中枢敏化过程。而偏头痛患者频繁使用止痛剂可能导致EEAT2基因多态性，推测这可能是药物过度使用性头痛的机制之一［36］。Kovermann等［37］发现K（+）结合受损将导致谷氨酸转运功能障碍引起偏头痛的一种新机制。

4 偏头痛与谷氨酸能系统相关遗传学研究

近年来，越来越多的遗传学研究支持谷氨酸能系统功能异常可能导致偏头痛症状。一项全基因组关联研究［34］发现MTDH基因在普通偏头痛中的作用。它可以下调谷氨酸转运体基因SLC1A2（又称EAAT2或GLT-1）的表达，使突触间隙中的谷氨酸积累进而诱导CSD的产生从而参与偏头痛的疾病过程。

Chasma等［38］发现rs11172113位点为偏头痛易感基因位点，其编码的脂蛋白受体LRP1受体可调节突触传递和谷氨酸受体间的相互作用。另外，Schurks［39］认为，rs1835740（介于MTDH和PGCP之间）调节谷氨酸稳态，这种变异对于有先兆的偏头痛比无先兆的偏头痛更有特异性。AMPA受体基因GRIA1和GRIA3被发现其亚基内含子变异与偏头痛先兆之间的等位基因关联［40］。同时，Li等［41］一项研究表明 PRRT2基因，定位于谷氨酸能突触，它通过与GRIA1的相互作用影响谷氨酸信号和谷氨酸受体活性。上述基因能直接或间接调控谷氨酸系统物质的表达，从而导致偏头痛的发生。

5 小结

偏头痛是一种复杂的疾病，其发病机制可能涉及神经、血管、神经递质等复杂的交互效应。尽管目前尚未确定谷氨酸能系统的任何一个组分是否在偏头痛病因学中起主导作用，但其在偏头痛中的影响受到肯定，然而作用细节、物质能量代谢等还需要更深入的研究，从而为临床进一步探讨偏头痛的发病机制及以谷氨酸为靶点进行治疗提供理论依据。