张晓甦教授从微炎症论治多囊卵巢综合征经验总结

王晴晴 张晓甦 袁田月 姚 彤

1.南京中医药大学 南京 210029 2.南京市中医院

多囊卵巢综合征 （polycystic ovarian syndrome，PCOS）是常见的内分泌及全身代谢性疾病，其基本特征为无排卵、高雄激素血症或高雄表现，多数存在胰岛素抵抗，且超重或肥胖者高达50%[1]。该疾病在全球育龄期妇女中的发病率约为5%～10%，而我国育龄期妇女发病率为5.61%[2]，严重危害了女性的身心健康。近年来，许多国内外学者从炎性因子方面研究PCOS，目前已证实微炎症普遍存在PCOS女性体内[3]，且通过多种机制影响PCOS的发生发展。现代研究认为多种炎症因子可能通过影响雄激素的代谢，导致雄激素水平升高[4-5]，还可能通过扰乱下丘脑-垂体-肾上腺轴（the hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPO），阻碍卵泡的生长发育，参与调节排卵及黄体的形成[6]，某些炎症因子与PCOS患者的胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)成正相关，提示炎性因子可能通过加重IR间接导致PCOS，慢性低度炎症有助于诱导胰岛素抵抗和卵巢功能障碍[7]，如肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor，TNF-a） 通过增加胰岛素敏感组织中胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1，IRS-1)的丝氨酸磷酸化，抑制胰岛素信号传导[8]。Blagojevi IP等将115例PCOS女性根据身体质量指数（Body Mass Index，BMI）分为正常体重、超重、肥胖三组与50例健康女性对比，通过测定相关炎性指标，得出PCOS女性炎性因子程度与BMI成正相关[9]。Hesampour＇F团队通过分析了伊朗150名PCOS患者和150名健康女性的白介素-17A （interleukin-17A，IL-17A）和IL-32SNP，提出炎性因子可能影响个体对PCOS的易感性[10]。更有一些研究表明让患有PCOS的女性服用具有抗炎作用的药物可以明显改善其胰岛素抵抗和代谢障碍，并且有助于减轻高雄血症，抑制卵泡提早凋亡[11]，给治疗多囊卵巢综合征提供了新思路。

张晓甦系南京中医药大学附属南京中医院妇科主任医师、教授、硕士生导师，从事妇科临床工作20余年，在运用中医中药治疗PCOS疾病方面有丰富的临床经验，笔者有幸跟诊，总结如下。

1 中医病因病机

1.1PCOS的病机 古籍中并无对PCOS的专门记载，现代中医学者根据其临床表现将其归属于“月经后期”“月经过少”“崩漏”“闭经”“不孕”“癥瘕” 等范畴。张晓甦教授（以下简称张师）结合自身多年临床经验总结该疾病，认为该病系本虚标实之疾患，肾虚为本、痰瘀为标，即肾虚是发病的根本原因，痰湿瘀滞是致病因素又是一种长期存在的病理状态。肾藏精，主生殖，人体的生长发育及生殖的功能均为肾所主宰，如《傅青主女科》载：“经水出诸肾，经本于肾。”[12]《医学衷中参西录》云：“男女生育，皆赖肾气作强。”[13]可见女子月经来潮、孕育胎儿皆依赖肾气。张师认为痰湿瘀滞是PCOS主要的致病因素，又是病理产物，清代医家单南山[14]在《胎产指南》中指出：“妇人经候不调有三∶……三曰脂痰凝塞，……痰涎凝滞，血海之波不流，故有过期而经始行，或数月而经一行，及为滞为带，为经闭，为无子之病。”肾为气之根，肾虚精血津液运行不畅，留而为痰、为瘀，阻滞胞宫，导致月经不调，甚至久而不孕；瘀血久滞成癥，故见卵巢体积增大，或出现多囊性改变，正如《证治准绳·女科》所言：“妇人……乃痰挟振血，遂成窠囊。”[12]

1.2肾虚是微炎症发生的内在基础 肾虚是多囊卵巢综合征低度炎症发生的内在基础，正所谓“邪之所凑，其气必虚。”，肾为气之根，若肾气不足，必然导致机体正气亏虚，抵御外邪、驱邪外出能力减弱，是PCOS女性体内微炎症存在的内在基础；肾阳亏虚、温煦不足与肾的气化失常，使血流不畅、脂质沉积，炎细胞聚集、粘附。陈欣等[15]将补肾活血的中药分为高、中、低剂量干预PCOS大鼠模型，测定干预前后IL-8浓度，发现用药后的PCOS大鼠IL-8的浓度普遍低于用药前，并且随着中药浓度升高而越低，可佐证上述观点。

1.3痰瘀与微炎症互为病理基础 张师认为该病痰瘀为标、标实为主，痰湿瘀滞是导致微炎症的病理基础，这与“痰瘀是慢性炎症的核心病机”的观点不谋而合[16]。而微炎症的产生、炎细胞的聚集、炎性因子的释放也会加重痰湿瘀滞的发生。冯桂贞等[17]认为痰瘀是导致慢性低度炎症缠绵难愈的致病因素。韦航航[18]通过研究PCOS伴慢性低度炎症状态的中医证候分布规律，发现伴有低度炎症的PCOS患者中痰湿证与血瘀证最为常见。林寒梅等[19]应用化痰通脉饮（以化痰活血中药为主）治疗PCOS大鼠，与模型组（只给葡萄糖水及饮用水）比较，治疗后的大鼠血清炎症因子明显降低。可见痰瘀是PCOS患者微炎症状态存在的重要病机。

2 治疗特色

张师认为该病本虚标实，而以标实为主，现在多数医家若过度重视补肾以促卵泡生长，而忽略痰湿瘀血之标实，短期可取得一定效果，但痰瘀之邪不除，留于胞宫，多使微炎症持续存在，也是该疾病反复发作的重要原因，且一味补肾，卵泡虽生长，卵子质量差，不易成孕或孕后易发生流产，对该病预后极其不利。因此，本病治疗当先祛标实，后固其本，补、通相合调整周期，则痰瘀得除、肾虚得固，结合平素生活调摄，固本培元，可使痰瘀不复。

2.1化痰活血，衰其标实 张师认为痰湿血瘀与微炎症两者互为病理基础，痰湿血瘀与微炎症相互作用，共同导致PCOS病程进展，因此运用化痰活血法治疗痰湿血瘀证的同时也改善了PCOS患者体内的微炎症状态。临床上，张师结合多年经验，根据“苍附导痰丸”加减化裁，总结出PCOS方，其组方为苍术、白术、茯苓、白芥子、丹皮、丹参、赤芍、泽兰、生山楂、香附、川牛膝、枳实、川厚朴、青皮、陈皮。苍术加白术，《本草纲目》言，“苍术，治湿痰留饮，或挟瘀血成窠囊”[20]，白术是补气健脾第一要药，两者相合共为君药，共奏燥湿之效；丹皮、丹参、赤芍、泽兰、香附活血化瘀，枳实、川厚朴、青皮、陈皮行气化痰运血，茯苓健脾利湿，共为臣药；白芥子善搜剔内外痰结，对于痰瘀时间长者尤效，生山楂行气活血促进药物吸收，两者共为佐药；川牛膝引痰瘀之邪下行，使邪有出路，是为引经药。事实上，方中绝大部分中药具有抗炎、降低炎性细胞因子水平的作用[21，23-25]，如方中君药苍术、白术均具有较强的抗炎作用，两者可通过抑制炎性因子释放与合成、核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）表达及环氧化酶（cyclooxygenase，COX）合成等多种途径产生抗炎作用。部分中药同时具有增强机体免疫系统作用，且对非特异性免疫尤其明显[21-24]。丹参、牡丹皮、山楂、泽兰还具有抗氧化、清除自由基，减轻外界刺激引起的微炎症[23-26]。

2.2补通相合，固肾调周 待痰湿、血瘀之邪衰其大半，采用经二补二通之法调整月经周期，经后期滋肾养阴长内膜，着重固本且助卵泡、内膜生长，佐入养血行血的药物，使补而不滞，方药如女贞子、当归、熟地、赤白芍、广郁金、山萸肉、制黄精、炙龟板、淮山药；经间期多采用行气活血的药物既可促进卵子排出，又有利于痰瘀之邪消散，稍佐助阳药物促进阴阳转化，以达氤氲，方药如广郁金、柴胡、青陈皮、五灵脂、当归、川芎、泽兰、鹿角霜、紫石英、茺蔚子、桃仁、红花，同时在此期，张师常加用红花逍遥片增加活血理气之效，使气血调和；经前期温补肾阳，促进内膜转化，方药如菟丝子、覆盆子、鹿角霜、仙灵脾、淮山药、广郁金、制香附、赤白芍、熟地、茯苓；行经期活血调经保证经血顺利排出，因势利导，痰瘀得出，新血得生，方药如当归、赤白芍、川芎、熟地、益母草、艾叶、制香附、桃仁、红花、广郁金。四期调周，补通相合，使痰瘀之邪有路可出，阴阳转化顺利，月候得现，月经如期，同时固本培元，进一步促进微炎症吸收，预防微炎症的再发。

2.3生活调摄，病而防复 张师认为外界环境及生活方式改变是PCOS发病的重要诱因，因此加强生活调摄、去除诱因是治疗PCOS的首要环节。临床上，要求患者管理体重、加强运动、规律作息、调畅情志；对于肥胖之人尤其强调减肥，善于鼓励，帮助肥胖患者建立减肥的信心和耐心。通过生活调摄减少疾病诱发因素，强健体魄防病复发。现代研究表明肥胖型PCOS女性体内炎性因子水平明显高于非肥胖患者，且其炎性因子水平与其BMI值成正相关，这是由于大量的脂肪能够分泌炎性因子，参与炎症反应[11]，而减肥及运动可下调炎性因子，改善炎症程度[27]。

3 案例举隅

患者朱某，24岁，身高165cm，已婚未孕，2018年5月21日首诊。主诉：未避未孕2年，月经延后1年余。患者既往月经周期7/23～37日一行，量色质无殊，行经期小腹坠痛伴腹泻。2016年婚后未避未孕至今，2017年2月因工作环境改变，月经逐渐延后，40天至4月一行，体重由60kg增加至75kg。2017年8月克罗米芬连续促排3次，未成功。末次月经：2018年1月。2018年4月起阴道间断出血，量少，色红。纳食可，多梦，大便1～2日一行，小便调。查体：形体肥胖，面部及颈项部皮肤暗沉粗糙、痤疮明显，舌淡紫，苔白，脉滑。辅助检查：性激素，雌二醇（estradiol，E2）17.14 pg·mL-1，睾酮（testosterone，T）2.63nmol·L-1，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）7.23 U·L-1，黄体生成素（luteotropic hormone，LH）20.4 U·L-1，孕酮（progesterone，P）0.84ng·mL-1，垂体泌乳素（prolactin，PRL）337.2 mU·L-1，肿瘤坏死因子-a（tumor necrosis factor，TNF-a）194.63ng·L-1，白介素-6（interleukin-6，IL-6）64.27pg·mL-1，高敏 C 反应蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）13.18mg·L-1；B 超：双卵巢可见10个以上椭圆形无回声区，直径介于0.2～0.9cm，内膜0.6cm。男方精液检查：正常。西医诊断：①不孕症，②多囊卵巢综合征；中医诊断：①不孕症，②月经后期，③崩漏病。辨证为痰湿瘀滞证，治拟燥湿化痰，活血祛瘀。方药：上述PCOS方加鸡血藤15g、石见穿10g、熟大黄 10g（7 剂，水煎煮，2 次/日，口服）。嘱生活调摄，测基础体温。2018年5月28日二诊。服上方后阴道出血止，各症情好转，舌淡紫，苔薄，脉细滑，体重73Kg。予PCOS方加减运用3月，余嘱同前。

2018年10月11日复诊。患者月经2月一行，肤色及痤疮改善明显，带下增多，舌淡红，有齿痕，苔薄白，脉滑。基础体温：双向不典型，体重61 kg。观之患者痰湿血瘀标实诸症明显改善，予补肾调周加减运用4月，经间期加用红花逍遥片（服法4片，2次/d）。

2019年2月14日复诊。月经基本40日一行，就诊时经期第5天，月经将净，面部及后背部皮肤光泽，无明显痤疮，舌淡红，苔薄白，脉细。基础体温（basal body temperature，BBT）双向；体重：58kg。月经第 3 天复查性激素：E2 66.11pg·mL-1，T 1.69nmol·L-1，FSH 5.6IU·L-1，LH 9.16IU·L-1，PRL 233.7mU·L-1，TNF-a 132.85ng·L-1，IL-6 36.41pg·mL-1，hs-CRP 3.18mg·L-1。予经后期方加生地黄、菟丝子、枸杞子（14剂）；嘱坚持生活调摄。2019年2月28日复诊。B超测排提示：右侧卵巢见一大小约17mm×19mm优势卵泡，内膜9mm。予经间期方加山萸肉10g、淮山药10g、鸡血藤10g；指导同房。2019年3月21日复诊，患者基础体温上升19天，测尿TT（+）。予测孕三项，中药保胎。

按：张师认为该患者因工作环境改变导致体重暴增，察之形体肥胖、面部及后背部皮肤色素沉着、痤疮明显，结合舌脉，一派痰湿血瘀标实之症，首诊重视衰其标实之邪。然患者病程长、标实重，非七剂中药能消，故继予燥湿化痰、活血祛瘀之法加减运用3月，患者诸症明显改善，月经可2月一行，此后予补肾调周法治疗4月，月经可40余日一行，复查炎性因子水平明显下降，E2上升、LH基本下调，同月B超测排见优势卵泡，指导同房后自然受孕。

4 小结

现代社会对女性的要求越来越高，精神压力及生活方式的改变打破了女性生殖内分泌轴的平衡，致使PCOS发病率逐年上升。西医主要运用激素治疗，副作用大，复发率高，多数女性较为排斥。结合现代临床研究，张师提出该病之所以缠绵难愈、易于反复，与其长期存在的微炎症状态密切相关，认为“痰瘀”“肾虚”是微炎症状态发生发展的核心机制。其临床治疗独具特色，强调“先衰其标，后固其本，加强生活调摄，病而防复”，在改善患者内分泌水平的同时，也明显改善其体内微炎症状态，这对多囊卵巢患者的月经恢复、排卵受孕极其有益。张师认为微炎症状态是多囊卵巢综合征患者病情反复的重要原因，而中医中药对抑制该状态、预防该病反复有明显优势，为PCOS的干预、治疗和预后提供全新的思路。