A型肉毒毒素在瘢痕治疗中的研究进展

崔泽龙 张雪梅

作者单位：545005 广西 柳州，广西医科大学第四附属医院烧伤整形科 （崔泽龙），病理科 （张雪梅）

瘢痕是创面愈合过程中的必然产物，对创面愈合具有一定促进作用，但瘢痕组织过度增生而形成的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩不仅会影响外观，若其发生在功能部位还会影响局部功能［1］，特别是瘢痕疙瘩形成后可超出损伤区域生长且不会消退［2］，对患者的身心健康均造成了严重影响。目前，临床治疗增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的方法主要有局部按摩、硅胶贴片、激光、放射、冷冻、局部药物注射等［3］，但尚无治疗金标准，多采用多种疗法联合应用予以治疗。其中，局部药物注射因操作简便、见效较快等优势在临床应用较为广泛，注射药物以抗肿瘤类药物5-氟尿嘧啶、平阳霉素，皮质类固醇激素曲氨奈德，神经毒素类药物A型肉毒毒素为主［4-5］，且近年来大量临床研究证实，局部注射A型肉毒毒素治疗瘢痕疗效显著，不良反应较少，安全性较高［6］。鉴于此，笔者于本研究中对A型肉毒毒素治疗瘢痕的研究进展进行了综述，以期为A型肉毒毒素的临床治疗提供帮助。

1 A型肉毒毒素治疗瘢痕的作用机理

1.1 A型肉毒毒素可抑制瘢痕组织内成纤维细胞的增殖

近年来多项研究表明，A型肉毒毒素可抑制增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织内成纤维细胞的增殖，且对正常皮肤组织内的成纤维细胞增殖无抑制作用［3］。体外实验研究证实，经A型肉毒毒素处理过的增生性瘢痕和瘢痕疙瘩组织内处于有丝分裂G2-M期的成纤维细胞明显减少［4］；经不同浓度A型肉毒毒素处理增生性瘢痕和瘢痕疙瘩来源的成纤维细胞后发现，随着A型肉毒毒素浓度的增加，成纤维细胞活力及其增殖能力明显降低。可见，抑制成纤维细胞的分裂增殖可能是A型肉毒毒素抑制瘢痕增生的作用机制，具体分子生物学作用机制有待进一步深入研究探讨。

1.2 A型肉毒毒素可促进瘢痕组织内胶原纤维的降解

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的发生发展与胶原纤维的过度产生与沉积密切相关，而A型肉毒毒素可调节增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中胶原纤维的合成与降解［7］。 如 Liu DQ 等［8-9］的研究显示， A 型肉毒毒素不但可减少增生性瘢痕组织内胶原纤维的沉积，而且还可改变胶原纤维的形态；A型肉毒毒素可明显降低瘢痕组织内Ⅰ型与Ⅲ型胶原蛋白的比例，且对Ⅰ型胶原蛋白的作用更为显著。另外部分研究发现，基质金属蛋白酶 （matrix metallo proteinases，MMP）可促进瘢痕重塑过程中胶原纤维的降解，其在增生性瘢痕和瘢痕疙瘩中的活性受到一定抑制可能是瘢痕过度增生的原因之一。而有研究学者指出，A型肉毒毒素可通过促进MMP的表达，增强其活性而促进瘢痕组织内胶原纤维的降解［7］。

1.3 A型肉毒毒素可降低转化生长因子β的活性

转化生长因子β过度分泌引起的创面愈合早期肉芽组织过度增生与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的形成密切相关。相关研究显示，Smad蛋白可在基因转录过程中抑制成纤维细胞形成胶原纤维，而转化生长因子β的过度分泌会抑制Smad蛋白的表达，从而促进成纤维细胞趋化生长。近年来部分研究学者发现，A型肉毒毒素能够通过降低转化生长因子β的活性抑制胶原纤维的产生，从而抑制瘢痕增生［4］。

1.4 A型肉毒毒素可降低创面周围组织张力

创面周围组织张力与增生性瘢痕和瘢痕疙瘩的产生密切相关，创面周围组织张力越大越容易产生瘢痕组织［10-11］。相关研究发现，创面垂直方向的肌肉收缩可增加创面周围组织张力，而A型肉毒毒素可阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放，从而使肌肉呈现麻痹性瘫痪状态，减轻组织张力，且该作用可持续6个月左右［12-13］；肌成纤维细胞是创面挛缩的动力来源，而A型肉毒毒素可阻止瘢痕组织来源的成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化，从而达到改善瘢痕增生的目的［14］。如 Gassner HG等［15］在缝合张力相近的创面内分别注射A型肉毒毒素与生理盐水并随访半年后发现，A型肉毒毒素注射组患者瘢痕增生程度明显低于生理盐水注射组。

2 A型肉毒毒素治疗瘢痕的现状

2.1 A型肉毒毒素可减轻瘢痕瘙痒及疼痛

A型肉毒毒素瘢痕内注射不但可降低瘢痕增生程度，而且还可减轻瘢痕增生部位疼痛、瘙痒、皮疹等症状［16-18］。 如 Carruthers A 等［19-20］在瘢痕疙瘩患者瘢痕局部注射A型肉毒毒素后发现，瘢痕部位瘙痒及疼痛症状以及瘢痕增生程度明显减轻。且研究发现，A型肉毒毒素可阻止痛觉及瘙痒传导通路中传导介质P物质和降钙素基因相关肽 （calcitonin gene-related peptide，CGRP）等的释放可能是其减轻瘢痕部位瘙痒及疼痛的作用机制［21］。另外部分研究学者发现，P物质和CGRP还与MMP的释放和成纤维细胞的转归密切相关［22-23］，但具体作用机制尚不明确，有待进一步深入研究探讨。

2.2 A型肉毒毒素可预防瘢痕复发

增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在手术切除、激光去除或药物注射等治疗后仍有部分患者会出现不同程度复发。近年来临床研究证实，将A型肉毒毒素用药时间适当延长，每年注射3～4次，连续注射1～2年可有效预防瘢痕复发［24-25］，但长时间用药可引发局部瘀血、肿胀、疼痛、注射点肉芽肿、非靶肌肉麻痹等不良反应［26］。如何有效提高A型肉毒毒素在瘢痕治疗中的应用效果值得临床进一步深入研究探讨。

3 小结

A型肉毒毒素可通过抑制瘢痕组织内成纤维细胞增殖、促进瘢痕组织内胶原纤维降解、降低转化生长因子β活性及创面周围组织张力达到促进瘢痕消退、减轻瘢痕瘙痒及疼痛、预防瘢痕复发等目的。然而，目前对A型肉毒毒素治疗瘢痕的最佳剂量、最佳时机以及最佳联合方法等相关内容尚无统一标准，仍需临床进一步深入研究探讨。