高迁移率族蛋白B1与皮肤相关白细胞碎裂性血管炎的研究进展

李芃芃，邱 莹，伊美慧，曾 倩

（1.济宁医学院，山东 济宁 272000；2.济宁市第一人民医院，山东 济宁 272000；3.山东第一医科大学，山东 泰安 271000）

高迁移率族蛋白B1（HMGB1）是一种非组蛋白的核蛋白质，表达于几乎所有类型的细胞核中，起DNA伴侣作用，促进DNA转录、复制、重组和修复突变DNA等；缺氧、营养不足、氧化应激等刺激下发生蛋白翻译后修饰，使HMGB1与DNA结合力下降而被释放到胞外与相应受体结合，激活下游信号传导通路，参与多种疾病发病机制。本研究主要描述HMGB1在以下皮肤相关的白细胞碎裂性血管炎（LCCV）中分布情况及可能致病机制。

1 过敏性紫癜(HSP)

HSP病理以毛细血管为主，伴广泛LCCV，血管内皮细胞损伤、肿胀，微血栓形成和继发纤溶研究发现HSP患儿血清HMGB1水平升高，肾型为著，间接反映HSP患儿存在血液高凝状态，可能由于HMGB1通过凝血酶-血栓调节蛋白复合物抑制蛋白C通路，刺激组织因子释放，促进血栓形成[1]。研究发现HSP急性期Th1/Th2失衡，推测SOCS3升高可能抑制IL-12/STAT4信号传导通路促使Th2优势活化[2]。

HMGB1与RAGE结合通过CDC42/Rac信号通路或MAPKs信号通路激活NF-κB，HMGB1与TLR结合通过MyD88依赖途径亦激活NF-κB，NF-κB进一步激活IL-6和TNF-α等，介导HSP血管内皮炎症[3]。其中IL-6刺激B细胞活化增殖产生IgA沉积于肾小球系膜，使系膜细胞过度增生致肾纤维化；TNF-α促进中性粒细胞脱颗粒和释放过氧化物酶损伤血管内皮细胞，通过与受体结合及变态反应引起细胞溶解，致血管壁通透性增加[4]。炎症介质又刺激活化的中性粒细胞及单核巨噬细胞等进一步分泌HMGB1，触发瀑布式级联放大反应。

2 白塞病(BD)

BD口腔及皮肤损害（如丘疹、脓疱、毛囊炎、溃疡、结节性红斑和多形红斑样皮疹等）常为LCCV和淋巴细胞性血管炎。

研究[5]发现BD患者血清HMGB1水平比对照组增加（7～8）倍，与疾病活动性评分无相关性，治疗前后血清HMGB1水平，神经BD和BD眼病之间血清HMGB1水平均无显著差异。

中性粒细胞是BD重要的效应细胞。HMGB1与TLR4结合激活中性粒细胞，使NF-κB核易位，促进中性粒细胞表达TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ致组织损伤；活化的中性粒细胞还通过增加自身趋化性、吞噬作用、表达MPO和产生ROS促进组织损伤；HMGB1刺激内皮细胞，导致粘附分子表达增加，参与血管损伤[6]。

3 ANCA相关性血管炎(AAV)

AAV分显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）三型。病理可有LCCV，出现四肢伸侧紫癜、皮下结节、溃疡、溃疡性丘疹等皮肤血管炎表现。

Bruchfeld等[7]发现AAV累及肾脏时血清HMGB1水平增加，与分型无关。但Alexandre等[8]却发现GPA患者HMGB1水平较MPA患者高，并与肉芽肿程度正相关。有研究发现AAV活动期及伴肾损时HMGB1水平均升高，且与ESR、CRP正相关，与GFR、Hb、24h尿蛋白定量无相关性[9]。另有研究却发现AAV无肾损组血清HMGB1水平较高，肾损组与对照组无明显差异，HMGB1与24小时尿蛋白定量负相关，不足以证明HMGB1是AAV活动期的潜在标志[10]。因此关于HMGB1与AAV的相关性还需进一步研究。

研究[11]发现HMGB1可增强中性粒细胞与内皮细胞的粘附作用，介导中性粒细胞向炎症组织迁移；还可促进内皮细胞活化，诱导内皮细胞骨架重排、渗透性增高、屏障破坏，坏死的内皮细胞再进一步释放HMGB1，形成正反馈。释放的HMGB1可进一步诱导ANCA表达，强烈活化中性粒细胞，使其发生呼吸爆发及脱颗粒，释放出氧自由基及细胞毒性颗粒，破坏内皮细胞；ANCA还能通过诱导中性粒细胞外罗网（NET）形成，直接损伤内皮细胞、激活补体旁路途径、诱导血栓形成[12]，加重血管损伤。

4 川崎病(KD)

KD皮肤病理偶见LCCV，皮肤表现为四肢、躯干多形性皮损，如红斑、丘疹、荨麻疹和多形红斑样皮疹，口唇、肢端肿胀发硬。

研究显示KD患儿血清HMGB1水平升高，灵敏度86%，特异性68%[13]；急性期显著高于恢复期；冠脉损伤（CAL）组高于非CAL组，提示HMGB1水平一定程度上可评估KD的严重程度及冠脉损伤情况；丙种球蛋白（IVIG）无反应组血清HMGB1水平较IVIG敏感组显著升高，提示HMGB1可能成为检测KD对IVIG反应性的潜在指标[14]。

内皮细胞损伤和炎症是KD发病关键，HMGB1-RAGE通过组织蛋白酶B信号通路以NLRP3炎性小体依赖方式诱导内皮细胞调亡，造成血管损伤[15]。HMGB1结合并激活纤溶酶原及其组织型纤溶酶原，造成KD凝血异常。

5 系统性红斑狼疮(SLE)

SLE多伴LCCV，常仅累及小血管，大中血管罕见，表现为血管壁免疫复合物沉积、炎症和血栓形成，临床出现四肢皮下结节、紫癜、坏死、溃疡等。

研究表明SLE患者血清HMGB1水平升高，与疾病活动性评分、抗ds-DNA及TNF-α、IL-6正相关，与C3、C4负相关，狼疮性肾炎（LN）患者血清及尿中HMGB1水平明显高于无肾受累者[16]。Abdulahad等[17]发现UVB暴露下，SLE患者HMGB1水平进一步增加。

有学者[18]认为SLE发病机制的核心是巨噬细胞异常活化。细胞外HMGB1能够增强淋巴细胞来源DNA诱导的巨噬细胞活化，产生细胞因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等，诱导抗ds-DNA抗体、ANA产生，抗ds-DNA抗体能结合并改变肾小球上皮细胞、系膜细胞、肾小管间质细胞功能，导致LN；细胞外HMGBl还可与抗DNA自身抗体及DNA结合形成免疫复合物，与浆细胞样树突状细胞（pDc）内受体TLR7等作用增加IFN-α的表达。另外，SLE患者可自发形成NET，刺激pDc产生IFN-α，促进单核细胞成熟并转化为树突状细胞，参与抗原提呈，活化B细胞产生自身抗体，加剧自身免疫反应[19]。HMGB1与 RAGE 结 合 促 进IL-8、MCP-l、TNF-α、IL-6分泌，激活并释放NF-κB，这些条件利于单核细胞向炎症部位迁移并成熟，造成SLE血管病变[20]。

6 原发性干燥综合征(pSS)

pSS皮肤血管炎发生率为5%～10%，病理90%是小血管为主的LCCV，临床表现为下肢紫癜、紫癜样丘疹、荨麻疹性血管炎样皮疹[21]。

文献检索发现国内鲜有报道HMGB1与pSS相关性的文章。Dupire等[22]发现pSS患者血清HMGB1水平升高，抗SSA抗体阳性者升高更明显；HMGB1与疾病活动指数、IgG、ESR、CRP无相关性。

HMGB1-TLR2信号途径可能参与pSS发病过程，即各种激活信号和致炎刺激诱导巨噬细胞等分泌的HMGB1与TLR2结合，通过MyD88依赖和非依赖途径分泌炎症因子，激活天然免疫，介导炎症反应；同时激活抗原提呈细胞，上调共刺激分子，促进T细胞的功能，刺激B细胞分化成浆细胞，产生抗SSA、SSB抗体，ANA和RF等，介导免疫性炎症损伤[23]。关于pSS发病机制尚不明确，需进一步研究。

7 结论

HMGB1作为一种重要的炎症介质，与多种LCCV发生、发展密切相关，但某些经典的LCCV如荨麻疹性血管炎、变应性血管炎、持久性隆起性红斑等仍缺乏相应的数据，值得相关人员在临床上进一步关注和研究。