前庭性偏头痛相关基因的研究进展

冯慧敏，金占国，刘红巾

前庭性偏头痛（vestibular migraine，VM）是一种良性前庭功能性疾病，以发作性自发性眩晕为主要前庭症状形式，伴有反复发作的搏动性头痛、畏声和畏光，有时伴有视觉先兆等症状。VM反复发作，每次持续数分钟到数小时，很少超过72 h。20世纪末，首次提出“前庭性偏头痛”这一术语[1]；21世纪初期，国际头痛学会和Bárány协会共同制定并发表了“前庭性偏头痛”的概念及诊断标准[2]。在“前庭性偏头痛”这一概念未明确提出时，众多学者将偏头痛、眩晕和其它伴随症状随机组合来定义该疾病及相关疾病，这些术语包括家族性偏瘫性偏头痛（familial hemiplegic migraine，FHM）、发作性共济失调（episodic ataxia，EA）、良性复发性眩晕（benign recurrent vertigo，BRV）、偏头痛相关性眩晕（migraine-associated vertigo，MAV）和偏头痛性眩晕（migrainous Vertigo，MV）等[3-5]。

一般人群VM的流行病学显示，人群患病率为1%～2.7%[6-8]，年患病率为 0.89%～11.4%[7-8]，女性患者占64.1%[8]。社区40～54岁老年女性患病率为30.3%，VM年患病率为5%[9]。偏头痛一般患病率为10.3%～21%[10-11]，欧洲患病率为20.4%，非洲为16.2%，亚洲为9.2%，这种分布差异表明偏头痛的遗传易感性与种族相关[12]。家族性偏头痛的遗传分析表明偏头痛为多基因遗传[13-15]，家族性VM在一般人群中占33.3%[16]，VM 具有遗传异质性和复杂性[17]。笔者通过回顾近往年相关文献，对VM的相关基因、染色体相关区域和位点以及其他候选基因的研究现状予以综述。

1 离子通道相关的候选基因

1.1 CACNA1A基因 FHM是一种常染色体显性遗传的先兆性偏头痛，与发作性轻瘫和小脑萎缩相关；发作性共济失调2型（episodic ataxia-2，EA-2）是另一种常染色体大脑疾病，以小脑共济失调的乙酰唑胺反应、偏头痛样症状、发作性眼震和小脑萎缩为特点[3]。早在1995年，May等[18]在染色体19p13上定位了FHM相关基因，但是具体位点并未明确。随后，Ophoff等[3]观察研究了FHM和EA-2家系，发现偏头痛是一种常见的神经性疾病，以反复发作的局部头痛为特点，伴有呕吐、畏声和畏光以及精神萎靡。

FHM和EA-2的相关基因位点定位于染色体19p13上，与P/Q 型电压门控Ca2+通道α型亚基基因（CACNAlA 基因）高度相关。CACNAlA基因为300 kb，含有1个开放阅读框，包含47个长度不等的外显子，编码神经元电压门控Ca2+通道Cav2.1上的孔道蛋白形成α1A亚基，是脑特异性 P/Q型Ca2+通道的关键亚单位，具有离子通道功能，主要表达于小脑和脑干神经元及神经肌肉接头的突触前膜，通过与其他受体、调控蛋白及神经递质相互作用发挥调控功能[19]。CACNAlA基因是关于FHM和EA-2的最佳候选基因，也是FHM第一个明确的基因，约50%FHM患者存在CACNAlA基因突变，且伴小脑症状的FHM家系与CACNAlA基因密切相关。

1.2 ATPlA2基因 De Fusco等[20]将2个FHM-2家系与200名健康者作对照研究，发现FHM2相关基因位于肌钙蛋白1基因（CASQI基因）中D1S2635和1个SNP间约0.9 Mb的关键区域。该区域中，Na+/K+ATP酶α2型亚基基因（ATP1A2基因）具有2个点突变（T2395→C 和 T2763→C），家系1中的亮氨酸替代转化为脯氨酸（L764P），家系2中的色氨酸替代转化为精氨酸（W887R），但200名健康对照的染色体中无错义突变。

利用野生型ATP1A2 cDNA结构抗G毒毛旋花苷的特性验证发现，转染ATP1A2 基因突变亚型（表达全长L764P和W887R突变蛋白）并不导致细胞形态或生长速度发生变化，而直接转染的L764P（pA2ua - P764）和W887R（pA2ua - R887），转染细胞则失去抗G毒毛旋花苷的能力。结合Leu764和Trp887在无亲缘关系物种中的完全保守性，L764P和W887R为丧失功能的突变，ATP1A2基因突变与FHM-2发病机制相关。FHM2基因相关的2个等位基因由于ATP1A2基因单倍剂量不足导致α2 型亚基功能丧失，与Na+/Ca2+交换协同导致FHM，主要表现为：神经元和胶质细胞清除K+的功能受损，胞外K+增加导致广泛的皮质去极化；胞内Na+增加，促进胞内Ca2+增加。

1.3 其他离子通道基因 有学者发现EA与染色体12p上编码电压门控K+通道的KCNA1基因相关，KCNA1基因突变使第1355核苷酸的胞嘧啶替换为腺嘌呤，最终导致编码的酪氨酸替换为丝氨酸[21]。有报道表明电压门控Na+通道α亚基基因（SCN1A基因）和Ca2+通道β4亚基基因（CACNB4基因）通过改变内淋巴液中的离子浓度影响前庭感觉上皮毛细胞的去极化、前庭系统神经递质的释放和神经元离子的流入，从而引起皮层扩布抑制增加VM疾病易感性[22-23]。Escayg等[24]研究发现CACNB4基因定位于染色体2q22-23上，其中 C104F的错义突变与EA具有一定的相关性。还有研究表明CACNB4基因调节上述P/Q 型电压门控Ca2+通道α型亚基基因（CACNAlA基因）的物理特性[25]。推断CACNB4基因与VM具有一定的相关性，但是仍需深入研究。

2 受体相关的候选基因

2.1 孕酮受体（PGR）基因相关区域 Lee等[5]基于女性MAV患病率明显高于男性的事实依据，着重研究性激素相关基因与MAV的相关性。将孕酮受体（PGR）基因和雌激素受体（ESR1）基因作为候选基因发现PGR基因上存在1个SNP（rs1042838）对应T等位基因，ESR基因上存在2个SNP（rs2228480和rs1801132）分别对应A和G等位基因。经统计学分析，PGR基因rs1042838对应的T等位基因与MAV具有显著的相关性，且携带T等位基因者患MAV的风险是非携带者的2倍；而ESR1基因突变差异无统计学意义。T等位基因定位于PGR基因的第4外显子，编码受体的铰链区域，通过稳定受体、增加半衰期和转录活性，使孕激素的降解速度减慢，从而导致携带T等位基因者的大脑活性调节时间较正常人延长，以至发生偏头痛或眩晕等症状。

2.2 其他受体相关基因 有证据表明5-HT通过影响内耳血浆外渗，与VM具有一定相关性[26]。一些关于VM疾病的诊治管理研究显示5-HT受体激动药通过收缩脑外与颅内血管，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递以及减少前庭神经核中降钙素基因相关肽（calcitonin gene relate peptide，CGRP）的水平，从而缓解VM的症状[27-28]。但是，至今鲜少发现5-HT及其受体相关基因的研究表明它们与VM发病机制之间存在联系，所以这一理论尚待验证。

3 染色体相关区域及位点

3.1 染色体5q35相关位点 2009年，Bahmad等[29]收集了1个MV四代家系中所有家系成员的耳神经科诊断结果、病史信息、听力和前庭检查结果及影像学资料，发现其中10名MV家系成员在35岁之前发病，且偏头痛发病时间较眩晕早15～20年。经过12年随访调查发现所有患病家系成员均在年轻时（平均年龄为12岁）出现先兆性偏头痛，而前庭症状发生较晚，一般在40～50岁（平均年龄为42.24岁）。经纵向听力检查，患病家系成员表现的高频感音神经性听力损失与老年性聋一致，无低频或波动性听力损失，且前庭检查结果和影像学资料无异常提示。

遗传学分析6例患病成员与15名未患病成员，发现染色体5q35上rs244895和D5S2073位点之间的12.0 Mb间隔中包含致病基因。染色体5q35上的12.0 Mb间隔至少存在150个编码基因，根据MV的病理生理机制选择性针对一些候选基因进行突变检测，其中包括Kv通道相互作用蛋白1（KCNMB1）、大电导钙激活钾通道蛋白1（KCNIP1）、H+转运ATP酶溶酶体蛋白（ATP6V0E）、溶质载体蛋白家族（SLC34A1）、γ-氨基丁酸受体蛋白（GABRP）、多巴胺受体蛋白（DRD1）和组胺受体蛋白（NRN2）的基因，但是均未发现突变。这是首次进行MV相关位点的研究，虽未取得明确进展，但是对随后的实验研究具有一定的参考意义。染色体5q35上与MV相关的位点仍需进一步明确。

3.2 染色体16q12 根据偏头痛与良性复发性眩晕BRV的相关性和在家系中表现的遗传性及偏头痛相关基因位点与BRV基因位点等位这一理论[30]。Lee等[4]于2005年研究了20个具有明显的常染色体显性遗传特征的BRV多代家系，对257名家系成员进行基因分型，发现221名表型明确的家系成员中48%有偏头痛症状，偏头痛家系成员中50%具有先兆症状。BRV家系成员偏头痛患病率远高于一般患病率[31]，可达79%。异质性分析表明BRV部分家系与染色体22q12和5p15相关。经参数与非参数连锁（NPL）分析，染色体22q12和5p15的轨迹峰值未达到一定水平，但先兆性偏头痛BRV家系成员的染色体16q12的轨迹峰值（NPL=1.05）达到一定水平。验证发现先兆性偏头痛人群的16q12染色体相关区域可能含有更广泛的偏头痛和眩晕易感基因（NPL=2.05），但具体位点仍需进一步研究发现。

3.3 染色体11q相关区域 Lee等[32]对一个MAV四代家系中48名家系成员的进行遗传表型和基因分析及病史追溯。MAV家系成员发病年龄为7～47岁，每次眩晕发作持续时间为数分钟到1 d，每周至少发作1次，眩晕发作时伴有呕吐、站立不稳、畏光、耳鸣和头痛等典型症状。其中20名明确诊断为偏头痛，偏头痛家系成员中11名具有典型的视觉先兆；19名于16岁前开始出现头痛症状且随着年龄增长，头痛症状逐渐加重。通过第三和四代家系成员的遗传学分析发现该家系具有常染色体显性遗传的特征，并受多基因影响。

其中8名家系成员患有遗传性炎性肠病（inflammatory bowel disease，IBD），根据IBD相关基因与MAV相关基因区域重叠的假设，研究发现IBD相关基因间隔较大，但是并无单个独立的较大区域重叠，但其中6名MAV家系成员的染色体11q（67957871-74605123）上存在6.7 Mb区域间隔，而且这个区域间隔包含312个SNP。且染色体11q的区域间隔在其他11名MAV家系成员的染色体上得到验证。但是该染色体与MAV的相关性仍需进一步研究。

4 其他候选基因

一些基于EA-1和EA-2的相关基因，即SCNlA和CACNA1A的研究表明COCH、MYO7A和POU4F3基因与无症状性耳聋和前庭功能障碍有关，而且其中一些易感基因位点与家族性VM有关，但是相关研究尚未明确，并有待进一步明确[33]。总之，VM具有遗传异质性，上述基因不仅需要进一步研究明确，而且可能仍然存在一些未知的致病基因等待发现，但是这些都为VM的研究发展提供依据及研究方向。

5 结语

已有前庭性偏头痛的遗传学研究表明，VM是一种家族遗传性的多基因疾病。从基因的层面阐述VM的发病机制，探索其与替他疾病之间的联系，可有效利用现有药物改善VM症状或发现新的针对性药物进行精准治疗。根据全基因组分析和候选基因研究显示VM的发病机制与离子转运异常和受体变构具有一定的相关性，但是未得到进一步验证。同时诸多候选基因及染色体相关区域和位点的发现也并不足以从根本上解释该病的发病机制。我们需要不断探索VM的遗传学证据。