肝脏血管源性肿瘤的诊断和治疗

杨 旭， 孙文兵， 高 君

首都医科大学附属北京朝阳医院西院 肝胆胰脾外科， 北京 100043

肝脏血管源性肿瘤起源于内皮细胞，属于肝脏间叶性肿瘤，包括海绵状血管瘤(hepatic cavernous hemangioma，HCH)、硬化性血管瘤(hepatic sclerosed hemangioma，HSH)、肝上皮样血管内皮瘤(hepatic epithelioid haemangioendothelioma，HEHE)、婴儿型肝血管瘤(infantile hepatic hemangioma，IHH)、肝血管肉瘤(hepatic haemangiosarcoma，HHS)、血管外皮细胞瘤(hemangiopericytoma，HPC)、肝血管平滑肌脂肪瘤(hepatic angiomyolipoma，HAML)等。除HCH外，肝血管源性肿瘤发病率低，临床症状及影像学表现不典型。本文对肝脏血管源性肿瘤的分类、诊治难点及最新的诊疗现状进行综述，希望对临床医师有一定借鉴和帮助。

1 海绵状血管瘤(HCH)

HCH是最为常见的肝脏良性肿瘤。普通人群HCH的发病率为0.4%～20%，尸检发现率为0.4%～7.3%[1]。其发病机制尚不完全清楚，可能与胚胎阶段肝血窦的发育障碍有关。HCH可发生于任何年龄段，以女性居多，男女比约为1∶5[2]。

多数HCH体积较小，生长缓慢，甚至无明显生长趋势，不会产生临床症状。如瘤体逐渐增大，可出现右季肋区疼痛不适、食欲不振、恶心、压迫症状等。巨大HCH伴血小板减少者，可导致Kasabach-Merritt综合征。HCH也有自发性破裂出血的个案报道。

HCH患者的肝功能和肿瘤标志物检查一般正常，诊断主要依靠影像学检查(包括B超、CT和MRI等)。B超是HCH的首选检查方法，较小的HCH多表现为边界清晰的强回声占位，较大的HCH则表现为边界清晰、内部回声杂乱、强弱不均。MRI对HCH具有特殊的诊断价值，T2加权像表现为特征性的“灯泡征”样高信号。增强CT显示“快进慢出”征亦是HCH的特征性表现。病理学特点为瘤体由网格状、大小不等的血管腔重叠构成，血管腔大小不等，内壁衬有单层扁平内皮细胞，血管腔之间存在纤维组织。

HCH发展缓慢，无恶变倾向。因此大多数确诊的HCH定期随访即可，无需特殊处理。如果HCH最大直径>5 cm，且近2年临床随访观察影像学检查提示瘤体直径增大>1 cm；或存在与HCH相关的持续腹部疼痛或不适的患者需要积极治疗[3]。外科手术是最常见的治疗手段，主要术式包括瘤体剥除术、肝叶(段)或部分肝脏切除术和瘤体缝扎术。肝移植治疗仅适用于以下特殊情况：瘤体巨大难以手术切除、HCH破裂出血和合并Kasabach-Merritt综合征等。但是，手术治疗创伤大、并发症多；瘤体越大，手术风险越高。对这一良性疾病，医生实施手术治疗通常承担着较大的心理压力。肝动脉栓塞术(transcatheter arterial embolization，TAE)曾应用于肝血管瘤的治疗，但疗效不确切，并可能导致异位栓塞等严重并发症。近十多年来，以射频消融(radiofrequency ablation，RFA)为代表的局部治疗手段越来越广泛地用于HCH的临床治疗，显示了疗效确切、微创、安全等优点以及良好的应用前景，有望成为HCH的首选治疗方案之一[3-4]。

2 硬化性血管瘤(HSH)

HSH是肝血管瘤的一种极少见类型，被认为是HCH演变的终末阶段。HCH瘤体内血栓形成可能是诱发HSH演变的主要因素，其可继发局部坏死、钙化、纤维瘢痕和玻璃样变性，最终演变为HSH[5]。HCH演变成HSH需要一个漫长的过程。

HSH临床表现缺乏特异性，亦无特异性的血清学指标，HSH演变的不同阶段，其影像学表现也不尽相同，典型的HSH则难以与肝恶性肿瘤鉴别。CT平扫呈不均匀低密度，玻璃样变区域可伴有肝实质丢失及肝包膜退缩。MRI平扫T1呈低信号，T2表现为多种信号组成，部分病灶呈高信号。由于HSH形成过程中，纤维化从血管瘤中央向边缘发展，最终可累及整个病灶；因此，CT及MRI增强后缺乏动脉期强化，仅在延迟期表现为病变边缘的轻度强化[6]。如果HSH瘤体内硬化范围大，则增强CT或MRI可完全无强化，与乏血供肿瘤及转移性肝癌难以鉴别[5,7]。病理学是诊断HSH的金标准，HSH的病理特点为广泛纤维化、透明样变性，血管腔显著狭窄或闭塞。因此，肝穿刺活检有助于鉴别诊断。

HSH属良性病变，预后良好，一般不需要手术治疗。HSH过大，产生压迫症状时，需要积极治疗，治疗方案推荐首选肝切除治疗；如术前难以确定病变性质时，建议采取诊断性肝段(叶)切除[7-8]。由于HSH乏血供、广泛纤维化、透明样变性，TAE和局部消融治疗后瘤体萎缩塌陷不明显，无法改善压迫症状，故不推荐TAE和局部消融治疗HSH[9]。

3 肝上皮样血管内皮瘤(HEHE)

HEHE是一种罕见的低度恶性肿瘤，发病率不足1/100万，多见于成年人，男女发病比约为2∶3[10]。目前，HEHE的发病原因和发病机制尚未完全阐明，其可能机制与口服避孕药、接触某些化学物质(聚氯乙烯、二氧化钍、石棉等)、酒精性肝炎和病毒性肝炎有关[11]。

HEHE通常多发，且肝左右叶均可受累，临床表现及影像学表现均缺乏特异性。22%～25%的HEHE患者可无症状；常见的临床表现包括：上腹部不适或疼痛、肝脾肿大、体质量减轻等；5%的患者由于肿瘤压迫或静脉浸润引起黄疸、门静脉高压症、Budd-Chiari综合征和肝衰竭等[12]。HEHE患者一般无潜在慢性肝病病史，肿瘤标志物通常为阴性。影像学上HEHE可表现为单发结节、多灶性结节和弥漫性结节，以多灶性结节较为常见；部分瘤结节可融合，以包膜下分布为主；部分瘤结节内部可见钙化灶。瘤结节中心缺血、坏死、纤维瘢痕牵拉，可致肝包膜塌陷，表现为"包膜回缩征"。CT平扫常为均匀或不均匀低密度，不均匀者周围可有环形低密度，中间可见更低密度，呈"晕征"。增强CT动脉期及门静脉期病灶中心强化不明显，瘤结节边缘可强化。MRI表现为T1呈低信号，T2病灶中间显著高信号，周边见稍高信号，增强可见多个较大无强化或边缘强化的肿块，肝静脉和门静脉行向病灶时逐渐变细并终止于病灶边缘，形成"棒棒糖征"。以上影像学特征较难与胆管细胞癌、转移瘤、炎性病变或不典型血管瘤相鉴别。病理学检查是诊断HEHE的金标准。HEHE病理学检查镜下肿瘤组织由伴纤维硬化的少细胞区和富细胞区相间构成，肿瘤呈条索状、小巢状生长，浸润周围肝组织，可在脉管内形成乳头状或肾小球状结构；肿瘤细胞由圆形、卵圆形上皮样细胞和梭形、多角形树突状细胞构成，瘤细胞胞质丰富，嗜酸性，具有特征性的胞质内空泡血管腔，内可见单个或数个红细胞。间质可呈玻璃样变、黏液样变，HE染色呈粉红色，免疫组化结果显示肿瘤细胞CD31、CD34和Ⅷ因子阳性有助于诊断。

HEHE属于恶性肿瘤，因此手术治疗是首选治疗方式。手术切除适用于单结节者，肿瘤切除后，患者常可治愈，复发率低，术后5年存活率可达86%[13]。多发结节者，如可以手术切除，仍可首选手术切除；如果肿瘤范围过大无法切除，可选择肝移植治疗。Lerut等[14]回顾性分析了59例肝移植治疗的HEHE患者，59例患者中96%为多发肿瘤，86%肝内有超过15个病灶，16.9%有肝外转移灶。肝移植术后1、5、10年存活率分别为93%、83%、72%，有无脉管侵犯是影响肝移植术后生存率的主要因素(5、10年生存率75% vs 92%，52% vs 85%)，肝外疾病及淋巴结侵犯对术后生存率无明显影响。由此可见，局限性的肝外转移及淋巴受累不是肝移植治疗HEHE的绝对禁忌证。如果无法行肝切除手术或肝移植术，可采取非手术治疗，包括局部肿瘤消融、肝动脉化疗栓塞(TACE)、全身或局部放化疗以及抗肿瘤药物治疗。目前，欧洲医学肿瘤学会和美国国立综合癌症网络指南尚无推荐的全身治疗方案。由于HEHE包含血管内皮生长因子(vascular endothlial growth factor， VEGF)和VEGF受体，许多学者尝试使用抗VEGF药物治疗HEHE，例如抗VEGF单克隆抗体(贝伐单抗)联合紫杉醇、酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼、舒尼替尼和帕唑帕尼)以及其他抗血管生成剂(血小板衍生生长因子受体 抑制剂)[15]。法国肉瘤协作组进行的一项多中心II期临床研究[16]纳入15例无法手术的晚期HEHE患者，索拉非尼治疗后有20%的患者获得了10个月的无进展生存期；美国东部肿瘤协作组纳入了7例无法手术的晚期HEHE患者，给予贝伐单抗治疗后有40%的患者获得了10个月的无进展生存期[17]。此外，还有一些个案报道[18-20]尝试其他治疗药物，如沙利度胺、干扰素以及使用阿霉素、环磷酰胺等化疗药。Kyriazoglou等[20]报道，阿霉素联合血小板衍生生长因子受体抑制剂治疗2例无法手术的HEHE患者，6个周期以后随诊复查肿瘤均未进展。

4 婴儿型肝血管瘤(IHH)

IHH又称为婴儿型肝血管内皮细胞瘤(infantile hepatic hemangioendothelioma，IHHE)，是一种良性间叶性肿瘤，发病率约1/20 000，占儿童肝肿瘤的12%，其中85%的病例发生在6个月内的婴儿[21]。IHH的具体病因及发病机制尚不明确，有研究[22]发现IHH患儿血清中VEGF水平较高，VEGF可能通过Notch信号通路促进血管内皮细胞增殖[23]。大部分IHH具有典型的自然演变过程即增生、退变和消失。患者出生后数周出现，随后进入快速增生期，通常持续1年左右；其后肿瘤进入缓慢消退期，消退时间可能为数月至数年不等，一般为3.5年；最后为退化完成期，大约在5.8岁时，此期瘤体内血管为纤维、脂肪组织所替代，大多数IHH可以完全消退。

IHH临床表现多样，无明显特异性，主要取决于肿瘤的大小、部位及其并发症，可以表现为肝大、腹部肿块、皮肤血管瘤、厌食、呕吐和生长发育缓慢。约15%的患儿合并充血性心力衰竭，合并充血性心力衰竭者病死率可达75%。80%患者甲胎蛋白增高，易误诊为肝母细胞瘤。IHH具有特异性标志物葡萄糖转运蛋白[24]。IHH可为单发、多发或弥漫型，超声可呈低回声、高回声或高低相间的混合回声，瘤体内部血流信号丰富。CT平扫时表现为低密度病灶，伴有出血和钙化时可表现为高密度。增强扫描动脉期肿块边缘表现为环形或粗条索样强化，内部呈不均匀性强化，强化程度高于肝实质；门静脉期及延迟期自周边向中心渐进性强化，密度高于或等于肝实质，坏死和纤维化部分无强化。MRI示肿瘤信号较均匀，若合并出血、坏死、纤维化而导致信号不均匀，典型者T2呈高信号[25]。病理学表现为肿瘤由大量增生的异常血管构成，管腔大小不一，内衬增生、肿胀的内皮细胞，多呈单层排列，也可见多层及局灶实性区，管腔外周有明显的周细胞围绕。肿瘤细胞呈梭形或卵圆形，胞质嗜酸，核卵圆形，可见核仁，核分裂象罕见。散在小胆管混杂于疏密不等的纤维间质中，部分血管扩张呈海绵状，局部可见分叶状结构。肿瘤中心区域组织变性明显，可见出血、血管内血栓形成、纤维化及聚集的钙化灶。

无症状的IHH，不需要临床积极干预，定期复查即可。建议每月复查超声了解瘤体变化，瘤体稳定后每3个月行超声检查，直至血管瘤消退[26-27]。对于有临床症状的IHH，目前治疗方法尚未统一，有药物治疗、介入治疗、手术治疗等。药物治疗的使用指征：(1)多发性及弥漫性肝血管瘤；(2)有明显的临床症状，或出现血管分流、贫血、充血性心力衰竭、消耗性凝血障碍等并发症；(3)不能完整手术切除肿瘤者。治疗药物包括糖皮质激素(有效抑制促血管内皮细胞生成因子的产生)、普萘洛尔(抑制受体使血管收缩致使瘤体局部缺血)、长春新碱及干扰素(抑制血管内皮细胞的增殖)等。介入治疗：主要为TAE，适用于药物控制不佳、无法进行手术切除且伴有高流量分流，甚至继发充血性心力衰竭者。手术治疗：当保守治疗无效或发生严重并发症必须急诊抢救患儿生命时，则应采用手术治疗，包括瘤体切除术、肝叶切除术、肝动脉结扎术、肝移植等。由于IHH有自发消退倾向，总体预后良好，长期生存率可达70%[21]。

5 肝血管肉瘤(HHS)

HHS是肝脏血管源性恶性肿瘤中最常见的一种，但与其他肝脏肿瘤相比，仍属少见。HHS具有高度侵袭性，占所有原发性肝脏肿瘤的2%[28]。HHS常见于60～80岁的老年男性(男女比为3∶1)，儿童中罕见。目前HHS的病因尚不明确，其可能与长期接触某些化学致癌物质(如氯乙烯、二氧化钍、砷等)有关[12]。

HHS患者早期几乎无症状，随病变进展，可有右季肋区腹痛、食欲不振、体质量减轻、发热等；晚期有肝脾肿大、腹水、黄疸、凝血功能障碍、血小板减少，甚至肝衰竭等，15%～27%的患者由于肿瘤自发性破裂可出现腹腔积血等急腹症。大多数病例没有肝炎、肝硬化病史，肝功能可出现异常，血清学标志物无异常升高。CT平扫表现为不均匀低密度影，可有钙化灶或出血；动脉期病灶边缘片絮状或中央斑点状强化，门静脉期持续渐进性强化，强化范围扩大，并呈融合趋势；延迟期强化缓慢退出，强化程度降低。MRI在T1上呈低信号，也可有高信号的出血，T2通常为高信号，中央信号不均匀，强化方式类似于CT，由于瘤内不同程度的出血、坏死及纤维化改变，可见面积大小不等、形态不规则的低信号无强化区，需要与肝血管瘤、原发性肝癌、转移性肝癌等鉴别。HHS的确诊要依靠病理学，镜下可见肿瘤组织主要由肿瘤性血管构成，内衬梭形、卵圆形或不规则形的肿瘤性内皮细胞；瘤细胞体积大，核深染、异型性明显，并形成多核瘤巨细胞，易见病理性核分裂象。免疫组化显示肿瘤血管内皮细胞标志物(CD31、CD34、FⅧ相关抗原、FLi-1和ERG)阳性。

HHS恶性程度高，患者预后差，未经治疗的患者中位生存时间<6个月。目前手术切除是最主要的治疗手段，但多数HHS确诊时呈肝内多发病灶，病灶可切除率不超过20%。即使R0切除，术后HHS复发率也较高，大多数患者死于确诊后11个月内[29]。术后辅助化疗可明显延长生存期，王健等[30]报道，单纯手术治疗(n=5)和手术联合化疗(n=7，吡柔比星+卡铂+氟尿嘧啶、氮烯咪胺+异环磷酰胺和异环磷酰胺+卡铂+鬼臼乙叉甙的交替联合化疗)患者(肿瘤直径平均9.47 cm)的平均生存期分别为8.2个月和18.39个月。欧洲肝肠移植协会(ELITA)-欧洲肝移植注册中心(ELTR)登记的20例接受肝移植的HHS患者，其中25%伴有门静脉高压，10%伴有肝衰竭，15%伴有远处转移；20例患者肝移植后6个月左右复发，生存期很少超过2年，平均生存时间7个月[31-32]。因此，HHS被认为是肝移植的禁忌证。对于无法手术的HHS患者可选择姑息化疗，但是效果有限。Kim等[33]报道，4例伴远处转移的HHS患者给予化疗(5-氟尿嘧啶+卡铂+多柔比星或异环磷酰胺)，2例生存期小于3个月，2例生存期超过6个月。近年来，诸多靶向药物的上市给HHS的治疗带来一线曙光。由于HHS的生物行为及表达血管生长因子受体，抗血管生成药(如索拉非尼、贝伐单抗)及细胞因子(如重组白细胞介素2)被尝试性应用于HHS的治疗。Sindhu等[34]报道1例鼻血管肉瘤手术切除术后4年出现面部、肝脏转移，由于肿瘤表达程序性死亡受体配体1，给予患者程序性死亡受体1治疗(2 mg/kg，每21天为一个疗程，共13个疗程)，治疗后的8个月内未出现新发或进展病灶。

6 血管外皮细胞瘤(HPC)

HPC是一种罕见的血管组织源性肿瘤，约占全部血管肿瘤的1%，具有潜在恶性。病变多为单发，偶有多发，直径由数毫米到数厘米，可发生于身体的任何部位，以四肢最多见，尤其下肢居多，常呈浸润性生长，其次为躯干、头颈部、腹膜后及盆腔等处，而发生于肝脏的HPC尤为少见。肝HPC可发生于任何年龄，以成人多见，男女发病率无差异。

多数肝HPC生长缓慢，可无任何临床症状，当肿瘤达到相当大体积后可触及肿块但仅表现轻微症状，如疼痛或无明显诱因出现右上腹不适伴腹胀。肝HPC≤5 cm时，瘤体多为实性，血供丰富，增强后动脉期呈明显均匀强化；肿瘤>5 cm时常出现中央液化坏死区，增强扫描呈边缘不规则强化，可见壁结节强化，瘤体密度不均[25]，易误诊为原发性肝癌。肝HPC的确诊依赖病理学及免疫组化，肝HPC起源于血管外皮Zimmermann细胞或血管外周多功能间质细胞，镜下肿瘤实质内富含腺样、裂隙样或窦隙样分支的薄壁血管,其相互连接成网状、树枝状或鹿角状。管腔大小不一，形态各异，血管内衬单层正常的内皮细胞，血管外及脉管间或周围软组织堆积着许多丰满呈流线型的瘤状外皮细胞，排列密集，异型性明显，肿瘤组织常有坏死。

肝HPC首选的治疗方法是肝切除术。但是，即使R0切除，术后复发率也较高，5年无病生存期约为50%。对于局部或远处转移复发的患者(约占病例的20%)，需要重复手术切除[12]。术后辅助放疗能将中位无病生存期从34个月延长至75个月，且总体生存期从62个月延长到92个月[35]。肝移植治疗肝HPC的报道较少。ELITA-ELTR登记的2例原发性肝HPC和2例转移性肝HPC(肺、肾上腺)行肝移植治疗，原发性肝HPC患者分别于术后37及48个月死于复发，肺HPC肝转移者于术后34个月死于复发，肾上腺HPC肝转移患者术后获得12年的无病生存期[32]。

针对无法切除的肝HPC，姑息化疗可延长患者生存期。Del Rosario等[36]报道了1例颈部HPC伴肺部转移的2个月男婴，初次确诊时无法手术切除，使用多柔比星、长春新碱、环磷酰胺化疗后，颈部肿瘤缩小从而得以切除，而肺部肿瘤则完全消失。Park等[37]一项研究纳入14例晚期、复发或转移性HPC，给予替莫唑胺(一种烷化剂)和贝伐单抗治疗，80%的病例有肿瘤部分反应，其中5例获得超过20个月的无进展生存期。酪氨酸激酶抑制剂(如索拉非尼和舒尼替尼)治疗HPC取得了初步满意的效果。舒尼替尼治疗后，HPC肿瘤反应超过6个月；索拉非尼治疗后，病例部分反应以及疾病稳定长达22个月[38-39]。这些化疗方案尚需大样本临床试验的验证。

7 肝血管平滑肌脂肪瘤(HAML)

血管平滑肌脂肪瘤(angiomyolipoma，AML)是一种包含平滑肌、血管和成熟型脂肪细胞三种组织学成分的良性肿瘤，其病因尚未明确。AML多发生于肾脏，也有少数发生于肝脏者，约占肝脏肿物的0.4%[40]。

HAML过去一直被认为是一种良性病变，近年来，有HAML发生恶变的个案报道[41]。关于该肿瘤的组织起源目前有多种看法，但大多数学者[42-43]认为肿瘤组织主要起源于血管周围上皮样细胞，这种细胞具有多向分化潜能，可向血管平滑肌和血管内皮细胞分化，以表达黑色素瘤细胞分化的标志物为特征。HAML好发年龄为29～63岁，平均50.6岁，临床上女性多见，病变多位于右肝，可与肾AML合并发生。根据平滑肌样瘤细胞、脂肪组织和血管三种成分的构成比不同可将HAML分为四种亚型：经典的混合型、脂肪瘤型、肌瘤型和血管瘤型，其中混合型最常见。

HAML患者一般无特殊的临床表现，肿瘤增大后可表现出右上腹部不适、疼痛等。影像学因肿瘤成分构成比不同而表现多样，CT可见边缘清楚的低密度灶，低密度灶内可见脂肪密度呈片状或粗点状分布；也可见平滑肌密度，呈多房囊实性；也可见病灶中心血管影，呈点状、条状或扭曲的高密度影。增强扫描因其成分不同大多数病灶强化不均匀。文献[44]报道术前诊断率低于25%，故确诊依赖组织病理学检查，病理可见肿瘤血管成分、平滑肌组织及脂肪组织，免疫组化HMB45、SMA、CD34、Vimentin阳性是诊断HAML最重要的依据，其中HMB45在HMLA中的阳性率达到95%以上，是最具特征性的标志物。

手术切除是治疗HAML的首选方法。手术治疗的适应证包括：肿瘤直径超过5 cm、出现腹部不适等症状、肿瘤进行性增大及存在破裂出血风险者。肿瘤多发、体积较大、无法行肿瘤切除者，或恶性HAML术后复发者，可考虑肝移植治疗。Wang等[45]报道，手术切除治疗一例恶性HAML(瘤体直径15 cm)患者，术后1年复发；患者继而接受肝移植治疗，移植术后随访1年肿瘤未复发。

8 小结

肝脏血管源性肿瘤的诊断和治疗对于临床医生具有一定的挑战，其主要原因是该类疾病较为罕见(除HCH外)，临床症状及影像学表现不典型，容易导致误诊误治。希望本文提供的肝脏血管源性肿瘤的系统综述，可以提高临床医生对该类疾病的整体认识，进而提高诊治水平。

作者贡献声明：杨旭负责课题设计，资料分析，撰写论文；孙文兵参与收集资料，修改论文；高君负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。