肿瘤理论体系常识的逻辑与实验证伪（一）

王瑞安（南方医科大学深圳医院病理科，广东 深圳 518100）

科学发展的根本动力在于否定。在经过了对科学知识、科学理论的迷信反思，人们逐渐认识到科学知识的不肯定性，因而质疑便是最重要的科学精神之一。在科学发展史上，没有对地心论的批判，就不可能有哥白尼日心论的建立。没有对日心论的否定，就没有天文学的今天。更令人震撼的是，没有马赫对牛顿经典力学体系的批判，就没有爱因斯坦相对论的建立。经过一个多世纪的发展，肿瘤科学已经进入了沼泽地带。虽然论文量呈指数形式的上升，但实质性的进展却令人失望。科学界没有兑现本世纪初许下的基因组分析解决肿瘤问题的诺言，反而在这个问题上看不到任何光亮。这不由让人怀疑，由西方主导的现行主流肿瘤理论体系是否整体错误？现在肿瘤研究中问题的出发点是否本身就是错误？鉴于目前的研究论文的数量和数据量都在挑战人类智慧的极限，摆在我们面前的似乎只有两条路，一是推翻现有的越来越复杂的肿瘤理论体系，建立一个新的简明的理论体系;二是开发智能机器人，由机器人科学家来解读越来越复杂的论文，做审稿专家，并设计课题，撰写论文。而人类科学家能做的，可能只是为机器人做实验，提供实验数据而已。由此路走下去，将来的世界著名大学的排位，可能是以机器人教授的数量、论文量来衡量。诺贝尔奖或许哪天会被授予某个机器人。可悲的是，目前人类似乎正走在第二条路上。

就科学体系发展的规律来说，在大量的信息与现有的理论体系产生无法调和的矛盾之时，便是新理论应运而生的时机了。而新理论的诞生，必然建立在否定旧理论的基础之上。本文就现有主导性肿瘤理论的一些概念、观念与实验的证据进行批判性分析与证伪，为新理论的诞生进行前期的开路工作。

1 肿瘤细胞的永生性

对于大部分的医生和肿瘤研究人员来说，“永生性”是关于肿瘤的启蒙知识。但我们都明白，无论是哪一种科学观或哲学观，都没有永生的生命。所以肿瘤细胞的永生性不成立。但因为这些知识获得时的启蒙性，就像幼儿出生时感染乙肝病毒一样，使其对这种逻辑的“不矛盾率”的违反产生了免疫耐受，没有被剔除科学理论体系。下面是一段师生间的苏格拉底式对话。

教授：肿瘤细胞是永生的吗？

学生：书上都这么说。

教授：你听说过永生的生命吗？

学生：（摇摇头）

教授：不是刚才还说肿瘤细胞是永生的吗？

学生：（呐言，问）肿瘤细胞能算是生命吗？

教授：不是生命又如何能够永生呢？

这显然是一个矛盾的命题。如果肿瘤细胞是永生的，那么没有永生的生命的哲学命题就将被推翻。如果肿瘤细胞不是永生的，那肿瘤细胞的生命周期又如何计算？

当然对这个问题可以有不同的解释。我个人的理解是，以分裂方式增殖的细菌、细胞，其生命周期是两次分裂之间的时间。从上次分裂诞生，至下次分裂结束，转化成新的生命，完成生命接力[1]。

2 化疗“杀死”肿瘤细胞

化疗并没有杀死肿瘤细胞，只是诱导了肿瘤细胞的凋亡。化疗药是细胞毒性药物。用药后，肿瘤细胞大量死亡。由此，我们认为是化疗药物杀死了肿瘤细胞。但是，两件序贯发生的事，未必一定有关。即便有关，也不一定是“杀”死。实际上，并没有科学证据说明化疗杀死了肿瘤细胞。我们知道，如果一个人死亡，其死亡方式可通过法医尸检确定，是自杀、自然死亡，还是他杀。细胞死亡同样有多种不同的方式，坏死是他杀，凋亡是自杀或自然死亡。如果化疗杀死了肿瘤细胞，那么化疗后肿瘤细胞的死亡方式应该是坏死。但迄今所有的研究都显示，化疗引起的肿瘤细胞的死亡是凋亡[2]。也就是说，化疗只是诱发了肿瘤细胞的自杀，或自然死亡。科学是讲准确性的，显然，“化疗杀死”肿瘤细胞是不准确的。更确切地说，是一个长期的错误，一个巨大的错误。而这种错误把我们对肿瘤治疗的理解带入了一个深深的误区。

接下来的问题是，化疗为什么诱导肿瘤的凋亡，而不是直接杀死肿瘤细胞呢？这对肿瘤的治疗又有什么意义？

其实，把这一问题与上一问题结合起来，并不难回答。因为细胞的分裂是其生命的历程走完，转化到下一个新的生命阶段。化疗阻止其分裂，使其不能向下一阶段转化，在其生命终点只有死亡一途。这种死亡称其为自然死亡也好，药物诱导的死亡也罢，其方式自然是凋亡。从本质上看，肿瘤的化疗与抗菌治疗的原理是相同的，用一个新的概念表示，称为“抗生”（antibiogenesis）[1]。

3 肿瘤细胞抗凋亡

肿瘤细胞抗凋亡是过去四分之一世纪科学界的主流认识。其根据是，肿瘤细胞可以表达一些抗凋亡的蛋白，如Bcl-2。Bcl-2抗凋亡不假，但高表达Bcl-2，肿瘤细胞未必就能抗凋亡。我们知道，化疗可以治疗乳腺癌，而化疗的机制是诱导细胞的凋亡。如果肿瘤细胞能够抗凋亡，那么缩小的不是乳腺的肿瘤，而是正常的乳腺。显然临床所见恰好相反。

这种逻辑错误的发生是因为把蛋白和细胞自身的状态、细胞的生存环境割裂开来而得出的结论。比如，呼吸机是救命的，但我们不能说用呼吸机的人能够长寿。棉衣是御寒的，我们不能说穿棉衣的人不会冻伤。实际上，冻伤乃至冻死的人大都穿着很厚的棉衣，而用呼吸机的人显然比正常人的死亡概率要高。

3.1 Bcl-2是癌基因

与肿瘤细胞抗凋亡直接相关的一个基因非常有名，就是Bcl-2。这个基因从滤泡性B细胞淋巴瘤中分离出[3]。后来发现，这个基因的产物Bcl-2蛋白有很强的抗细胞凋亡作用，于是“抗凋亡”成了肿瘤发生的重要机制，“抑制凋亡”也成了癌基因的重要特性[4]。但实际上，Bcl-2却能够抑制细胞的增殖[5]，在转基因动物中的过表达能抑制化学致癌剂诱发的肿瘤发生[6]，在肿瘤中的过表达能让肿瘤的恶性度降低[7]。从多个方面分析，都更符合抑癌基因的特征[8]。

3.2 Bax是抑癌基因

Bax是Bcl-2同家族的成员，其作用是通过与Bcl-2的结合而使线粒体膜的通透性增高，细胞色素c从线粒体渗出到细胞浆，从而激活下游的“砍死酶”（caspase），导致细胞的凋亡。虽然有Bax作为抑癌基因的功能报道[9]，但更多的证据是其有促肿瘤作用，且其促肿瘤作用还能被Bcl-2抑制[10-11]。

3.3 Fas基因——抑癌基因？

号称死亡受体的Fas/Apo1，在与其配体结合后被激活，从而启动外源性程序性死亡信号通路。有意思的是，这种信号诱导的细胞死亡并不能抑制肿瘤的发生，却反而让肿瘤细胞更疯狂地生长。而用siRNA 阻断Fas的表达后，肿瘤的生长明显受抑[12]。

4 免疫抑制癌症

免疫抑制肿瘤——这还能有错？肿瘤的免疫治疗不是正如火如荼，非常有效吗？

免疫治疗如火如荼，目前确实如此。但非常有效，就很难说了。肿瘤免疫是杀死肿瘤细胞，毫无疑问。但问题也正在于此。古语云：“道高一尺，魔高一丈。”以前常疑是否该为“魔高一尺，道高一丈”，后渐悟其真谛。道是降魔的，如道比魔高，魔自然无存。魔高于道，就如鼠一定比猫的繁殖力强一样。免疫为道，肿瘤细胞为魔，肿瘤细胞怎样才能生存呢？只有更快繁殖、转移。全身杀肿瘤？那就全身转移。结果是肿瘤全身转移，遍地是魔。

上述只是比喻。科学原理能否讲通呢？我们用“寿命与繁殖力的反向运动关系”来分析[1,13-14]。同一生物群体，寿命延长，其繁殖力减弱，反之则繁殖力增强[1,13-14]。肿瘤细胞部分被免疫杀死，平均寿命缩短，其繁殖必然增强。当然这需要一定的调整时间。所以，免疫治疗初始可以让肿瘤缩小，而当肿瘤细胞更快地繁殖反扑回来时，免疫治疗必然无能为力。

其实，免疫反应在本质上就是炎症。而炎症是促肿瘤发展的，这本是世所公认。肿瘤免疫的奠基人，Richmond Prehn教授一生坚持认为肿瘤的发生离不开免疫[15]，免疫促进肿瘤发生。他自始至终提倡以抑制免疫来治疗肿瘤[16]。

5 癌基因=抗凋亡+促增殖

近40多年肿瘤研究中最热的词莫过于癌基因。虽然直接定义癌基因有一定的困难，但至少有几个公认的属性。一是促增殖，二是抗凋亡。反过来说，抑癌基因则是抑制增殖和促进凋亡。可惜这两个脸谱画得有点没谱。

如果一个基因能够促进细胞增殖但同时促进细胞的凋亡，或者，抑制细胞的凋亡又抑制细胞增殖，那该是癌基因还是抑癌基因？前者如c-myc,后者如Bcl-2，都是与肿瘤关系密切的基因。

那么，有没有上述那种集促增殖和抗凋亡，或者说抑增殖和促凋亡的功能于一体的“理想”基因呢？理性地讲，这种基因并非“理想”，而是“妄想”，特别是后一种。我们试做一下思想实验。将一个能够“促凋亡、抑增殖”的基因转染到培养细胞中，这个基因一旦表达，细胞就死亡，还不能分裂增殖，我们如何能够见到其表达呢？又如何能够分离出具有这种功能的基因？进一步讲，这种功能上可谓“绝种基因”的基因，在自然选择的过程中为什么没有被淘汰？因而，从逻辑上看，这种基因不可能存在。

至于抑制凋亡又促进增殖的基因理论上则是成立的。这种基因的作用是在细胞没有衰老之前进行分裂，开始下一个轮回。但应该分清楚的是，这种抗凋亡并没有让细胞长寿。有一种让细胞长寿的抗凋亡基因，如Bcl-2，则是抑制细胞的分裂繁殖。

6 结语

《道德经》云：“反者道之动。”在科学体系中，“反者”可理解为逻辑和实验、观察等结果的悖论，而“道”是理论体系。科学中的悖论引发理论体系的变动，既是历史的经验，也是逻辑的必然。本文列举的几个概念和理念的逻辑矛盾主要集中在生死的关系上。有人说，生命科学的核心命题就是“生死”二字。破解这些逻辑悖论或许需要正确理解“生死”的关系，在此之上构筑新的理论体系。新理论将简洁、有强大的解释力和预见力，能够引领肿瘤研究走向更为光明的未来。