人群脑卒中终生风险的评估合理吗？

黄 毅，凌 伟，赵海潞（桂林医学院：广西糖尿病系统医学重点实验室，广西免疫学重点学科，广西 桂林 541004）

2018年12月，由美国华盛顿大学健康指标与评估研究所（Institute for Health Metrics and Evaluation,IHME）组织开展的一项名为“1990—2016年全球、不同区域和国家人群卒中终生风险”（Global,regional,and country-specific lifetime risks of stroke,1990 and 2016）的研究成果刊登于著名医学期刊《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。来自中国、美国、澳大利亚、新西兰、英国、加拿大等世界各国研究者（其中文章作者高达217名）组成的全球疾病负担2016卒中终生发病风险协作组参与了此项大型数据分析研究。该研究结果显示：25岁以上人群中，东亚地区卒中终生风险最高。各国相比，则以中国人群卒中终生风险最高，达39.3%（95%CI：37.5～41.1），由于中国人口超过12亿，中国人脑卒中的风险很大程度上决定了全球人口脑卒中的风险；就性别而言，中国男性卒中终生风险最高，达41.1%（95%CI：39.2～42.9），女性则为36.7%（95%CI：35.0～38.6）。中国是世界各国男女卒中终生风险差异最大的国家[1]。2019年3月Lancet Neurol发布2016全球疾病负担研究中关于卒中的分析数据显示：2016年，全球有1 370万名新发卒中患者，其中仅中国就有超过551万名，占比高达40%[2]。4月Lancet Neurol最新刊登一篇关于中国卒中流行病学、防控现状综述显示：在过去近20年间，中国卒中患病率和发病率仍在显著增加。中国脑卒中常见可控的危险因素如高血压、糖尿病、血脂异常、吸烟、饮酒、空气污染等的防控仍不够理想[3]。6月Lancet刊登由中美合作完成的一项关于中国人口健康的全面研究报告[4]显示：卒中仍然是中国疾病首位死亡原因。中国的卒中负担令人堪忧！脑卒中的防控可谓任重道远！本文作者之一黄毅医师曾在脑卒中临床一线工作，对此有一定体会。脑卒中患者不仅数量庞大，而且有年轻化的趋势。男性卒中患者也确实多于女性[5]。由于疾病的预防评估最终将落实在个体，那么，基于大样本调查数据统计分析得出的某一人群“卒中终生风险”评估，真的合理并适用于个体吗？

1 真的有“人群”研究实体吗？

以树木和森林为喻，某地区种植了500株树木，其中有50株生长低矮，甚至枝细叶稀，被当作病树。专家认为这片森林发生病树的几率是10%，由此得出该地区一棵树木病患几率是10%。树农一听就知道这不可能。仔细推敲，即使在同一片地区，由于每棵树种子质地、土壤微环境、水分供给以及光照条件等因缘不同，故也不可能出现每棵树病患几率相同的情况。因此，用于描述森林的病患率便不符合一棵树木的实际情况了。同理，由于个体差异的复杂性，某一人群的卒中终生风险未必能真实反映未患病个体的实际卒中风险。此外，我们习惯地将许多树、许多人聚集在一起称“森林”“人群”；当树遭砍伐、人口迁徙时，便不再唤“森林”“人群”；即使眼见许多树被认作“森林”，一旦走进去，细顾四周，却只见一棵一棵的树分别而立，而再也找不见“森林”；眼睛本身的局限性也提醒科研工作者：眼见不一定为实[6]。由此可见，“森林”“人群”这类集合概念仅是我们对组合的方便说法，而并不存在这类研究对象（概念）的实体。遗憾的是，在许多科研活动中，不少研究学者将这类研究对象认作实物。假如一类研究对象本来是不存在的，那么我们又怎么能说其是长或短，是高或低，或其存在某些风险呢？再者，研究对象“人群”是集合概念，而卒中风险评估最终落实在个人，个人一生若出现脑卒中就是100%，若不出现脑卒中就是0，不存在第三个数字。因此，N Engl J Med“1990—2016年全球、不同区域和国家人群卒中终生风险”一文[1]报告的中国人群卒中终生风险评估能否反映中国未患病个体的实际情况，有待商榷。

2 脑卒中具有年龄与性别特征吗？

脑卒中的发病危险因素分为可控与不可控两大类。可控因素前文已提及，而不可控因素有年龄、性别、种族[7]。脑卒中发病在不同年龄和性别间具有明显差异性。根据中国国家卒中流行病学调查（National Epidemiological Survey of Stroke in China，NESS-China），中国脑卒中发病的中位年龄位于60～69岁之间，与中国国家卒中登记发布的2007—2008年与2012—2013年研究及2012—2016 国家“脑卒中高危人群筛查和干预项目”数据分析结果相符[8-11]，而50～59岁、40～49岁、30～39岁、20～29岁四组的卒中发病率不断降低[8]。青少年及儿童卒中的可能性就更低了。另一方面，在不同年龄段，不同性别卒中风险也表现出差异，造成这一差异的重要生物学解释是：女性存在其特有的卒中危险因素，如怀孕、口服避孕药、激素替代疗法和绝经后雌激素降低[12]。女性激素水平，尤其是雌激素的变化在卒中的发生发展中起到重要作用，内源性雌激素在一定程度上被认为是女性免于卒中的神经保护剂之一[13]。综合两方面考虑，脑卒中的发病风险在男女个体终生的不同年龄段都不一样，因此，脑卒中的“终生”风险的评估能否适用于以某个年龄作为起点之后的处于各个不同年龄阶段的未患病个体，有待商榷。

3 脑卒中的发生有竞争因素吗？

在进行卒中风险的数据分析中，全球疾病负担2016卒中终生发病风险协作组研究人员仅仅计算了因卒中以外的任何原因而导致的死亡的竞争风险[1]。这也是现阶段大多数卒中相关的前瞻性及回顾性研究中考虑得最多的一项竞争风险——即研究对象在研究期间发生的任何其他原因导致的死亡完全“竞争”了卒中或卒中相关的终点事件的发生。然而，在卒中发生风险的评估中，除了死亡以外，还有没有其他因素也会参与竞争？答案权且搁置一边，这个问题本身是值得我们深思的。首先，现代医学多认为机体代谢、循环等生理功能异常的两个极端是不同的两个病理过程，因此其治疗疾病的主要策略之一是单向对抗。譬如高血压病的降压治疗、糖尿病的降糖治疗、高脂血症的降脂治疗，出血—止血，血栓—溶栓等，固然，这类疗法确实在一定程度上纠正了“过亢”的指标，但也引发了不同程度的“不及”风险。如降压治疗导致低血压、降糖治疗导致低血糖[14]、溶栓治疗导致出血[15]等。而中国传统医学认为，疾病的“过亢”与“不及”往往是内在同一病理过程的两种不同外在表现，故而有“异病同治”“同病异治”之论。其次，中药在治疗多种疾病，包括出血性脑卒中与缺血性脑卒中，也表现出双向调节的疗效[16-17]。这提示我们：同样的病理生理基础，由于个体差异，在一人身上表现为脑出血，而另一人则可能是脑梗死；也正是由于这种差异，同一个体，二者同时发生的可能性就极低。即两种不同类型的卒中在同一个体的发生也存在一定“竞争”。进一步分析，一些看似不明显相关的疾病也存在“竞争”发生可能[18]。如脑卒中的急性发生与一些常见疾病包括急性肾功能不全、急性心肌梗死等也因存在相互“竞争”可能而较少同时发生；患急性心肌梗死者在治疗期间由于危险因素的干预以及抗血小板聚集、调脂等药物的使用，也一定程度上降低其发生脑卒中的风险。该卒中终生风险研究[1]结果也表明：全球卒中终生风险随年龄增长而下降，部分原因也是与年龄相关的其他疾病的竞争风险。实际上，在临床实践观察中发现，仅仅是少吃一口肉，都有可能“竞争”脑卒中的发生。举一则临床案例说明：一位因“头晕、心悸”主诉就诊的患者，住院检查后诊断为心律失常—心房纤颤、高血压。经治疗患者恢复正常窦性心律，其儿子大喜过望，在患者出院当晚为其准备了营养丰富的炖鸡汤。患者嘴馋一下吃得过饱，不料在第二天清晨儿子发现患者叫不醒，口眼歪斜，一旁的呕吐物里还有未完全消化的鸡肉，立即送医后诊断为急性大面积脑梗死。尽管难以肯定吃得过饱就是患者发生卒中的主要诱因，但饱食作为心脏病患者的危险因素之一，极大增加了患者房颤发作的风险，进而可引发严重心源性脑卒中。有人因吃肉、暴饮暴食而诱发脑卒中，有人因发怒而诱发脑卒中，有人因起夜突然而诱发脑卒中，有人因上厕所用力而诱发脑卒中，有人因性生活而诱发脑卒中。结合上述分析及案例说明，仅仅计算死亡竞争风险而作出的脑卒中终生风险的评估，其可信度有待商榷。

4 死亡的终生风险是多少？

尽管竞争卒中发生风险的因素很多，但相比之下，死亡仍然是最大的竞争因素。任何个体，男性女性，死亡的终生风险都是100%。死亡使新发卒中发生的可能性降低为0。因此，在进行新发卒中风险的评估时，考虑死亡风险的竞争是必要的。一方面，中国人口预期寿命约76.4岁，其中男性75岁，女性77.9岁，而全球卒中终生发病风险协作组研究人员的报告中的研究年龄上限划为≥95岁，那么其数据分析研究结果将可能高估中国人卒中终生风险[19]。另一方面，除卒中外的任何原因引起的死亡风险在地域上的差异是卒中终生风险的主要决定因素之一[1]，而值得注意的是，死亡风险在时间上的差异同样如此！无论是哪种疾病的发病风险研究，死亡风险的竞争所占比重将随着研究观察时间改变而不断变化。显然，某一疾病发病风险评估与研究者的观察时间密切相关。由于所有研究对象存在100%死亡的终生风险，当研究时间足够长时，将得出该疾病的发病风险为0的有趣结论。这说明：卒中终生风险的评估大大受限于研究时间，这使研究结论更具局限性。

5 结语

随着中国卒中防治体系的不断加强与健全，中国人口标化死亡率呈下降趋势。但由于社会老龄化及城市化进程加快、脑卒中危险因素普遍流行等问题突出，中国脑卒中疾病负担有暴发式增长的态势[11]。制定全面、高效、符合中国实情的可持续发展的卒中预防策略，仍是卒中防治工作重点。因而，考虑上述中国人群脑卒中终生风险的评估存在的局限性有积极现实意义。此外，与脑卒中、心梗、肾病、癌症等疾病风险相比，死亡的终生风险是100%。所谓“生死事大”！关于死亡这一人生不可避免的议题，显得更为迫切。