不同剂量阿糖胞苷在急性髓性白血病巩固治疗中的应用效果比较

张园园

急性髓系白血病(AML)是临床常用的血液系统恶性肿瘤，病理性特征表现为骨髓和外周血中的原始、幼稚髓性细胞异常增生，近年来其发病率有上升的趋势[1-2]。AML患者主要表现为贫血、出血、发热以及感染等，预后凶险，病死率高[3]。造血干细胞移植是根治AML的有效方法，患者移植治疗后的长期无病生存率高达50%，但是毕竟手术治疗费用昂贵，干细胞供源比较紧缺，临床应用受限[4]。随着白血病的治疗技术不断更新发展，联合序贯化疗已逐渐成为AML治疗的主要方法之一[5]。联合序贯化疗主要分为诱导缓解治疗和维持巩固治疗两个阶段，其中诱导缓解治疗目前已逐渐趋于成熟，主要采用蒽环类药物如柔红霉素联合阿糖胞苷的方案进行化疗，能有效恢复患者的造血功能，得到较好的完全缓解率[6]。维持巩固治疗能帮助患者度过骨髓抑制及感染关，并抑制缓解后的复发，但是缓解后的维持巩固治疗方案尚没有明确方案。阿糖胞苷是目前AML维持巩固治疗较为常用的单药治疗方案。但是在阿糖胞苷的最佳有效剂量和累积剂量的选择方面还没有统一的定论[7]。本次研究选取2013年2月至2016年2月我院收治的经过诱导化疗症状缓解的AML患者64例作为研究对象，将其分为两组，以探讨不同剂量阿糖胞苷在AML患者巩固维持治疗的应用效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月至2016年2月我院收治的经过诱导化疗症状缓解的AML患者64例作为研究对象，所有患者均经临床各项检查确诊为AML，年龄≥18岁，诱导化疗的方案均为柔红霉素联合阿糖胞苷，其中男31例，女33例，年龄21～60岁，平均年龄(40.5±5.2)岁，FAB分型情况：M113例，M219例，M311例，M49例，M57例，M65例。采用随机数表法将其分为高剂量组和低剂量组，每组患者均为32例。低剂量组男16例，女16例，年龄21～58岁，平均年龄(40.3±5.0)岁，FAB分型情况：M16例，M29例，M35例，M45例，M54例，M63例。高剂量组男性15例，女17例，年龄22～60岁，平均年龄(40.7±5.4)岁，FAB分型情况：M17例，M210例，M36例，M44例，M53例，M62例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，可进行比较。本次研究经医院的医学伦理委员会批准通过，所有患者均知情同意并且签署同意书。

1.2 治疗方案 所有患者诱导化疗的方案均为柔红霉素(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H33020925，规格20 mg)联合阿糖胞苷(北京赛科药业有限责任公司，国药准字H11021752，规格：0.5 g)，其中第1～3天给予柔红霉素剂量45 mg/m2，1次/d，第1～7天给予阿糖胞苷剂量100～150 mg/m2，1次/d。患者经诱导化疗治疗达到完全缓解(CR)后继续进行诱导化疗治疗2个疗程，然后采用阿糖胞苷(北京赛科药业有限责任公司，国药准字H11021752，规格：0.5 g) 单药进行维持巩固治疗，其中低剂量组的阿糖胞苷剂量为1.0 mg/m2，2次/d，分别在第1、2、3天静脉注射给药，高剂量组的阿糖胞苷剂量为2.0 mg/m2，2次/d，同样在第1、2、3静脉注射给药。两组均以治疗6 d为1个疗程，1个疗程结束后间隔两周再进行下1个疗程的治疗，连续治疗6个疗程。在化疗期间，根据患者的临床症状予以止吐、保肝、水化、碱化等支持治疗措施，对于出现白细胞降低过度的患者采用粒细胞集落刺激因子治疗，对于粒细胞缺乏症的患者给予美罗培南等敏感抗生素抗感染治疗。

1.3 观察指标 连续6个疗程后，随访统计两组患者的持续缓解时间、总生存率以及无复发生存率等治疗效果，并在治疗期间，定期监测血常规、肝肾功能、骨髓象、凝血功能以及心电图等检查，对比两组患者不良反应情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0统计软件进行统计和分析数据，持续缓解时间等计量资料用()描述，以t检验；不良反应发生率、生存率以及无复发生存率等计数资料采用率描述，以χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较(表1) 截止2019年2月随访结束时，高剂量组患者的持续缓解时间为(426.5±58.3)d，长于低剂量组的(380.1±49.7)d。研究组患者1年的总生存率以及无复发生存率分别为90.63%、81.25%，3年的总生存率以及无复发生存率分别为78.13%、71.88%，均高于低剂量组，差异均有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组患者不良反应比较(表2) 两组患者在治疗期间均主要表现为消化道反应、骨髓抑制反应、感染等并发症，经对症处理后均得到改善，没有出现相关性死亡。高剂量组和低剂量组的消化道反应、骨髓抑制反应的发生率相比，差异无统计学意义(P＞0.05)，但高剂量组的肺部感染及真菌感染发生率要高于低剂量组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表1 两组患者临床疗效比较[n(%)，()]

组别 例数 总生存率 无复发生存率 持续缓解时间/d 1年 3年 1年 3年低剂量组 32 24(75.00) 19(59.38) 21(65.63) 16(50.00) 380.1±49.7高剂量组 32 29(90.63) 25(78.13) 26(81.25) 23(71.88) 426.5±58.3 χ2/t值 5.155 4.733 4.851 4.127 5.459 P值 0.021 0.024 0.037 0.042 0.032

3 讨论

AML是以骨髓和外周血中的原始髓性细胞异常增生扩增为特点的恶性疾病，患者的骨髓造血功能和脏器功能不断下降，死亡率高[8]。早期AML被认为是无法治愈的疾病，近年来，随着造血干细胞移植等相关治疗技术的不断发展，AML的治疗有了显著的进展[9]。但是造血干细胞移植由于其费用和供源的限制，无法在临床广泛推广[10]。化疗是AML治疗的重要方法，柔红霉素联合阿糖胞苷的联合诱发化疗方案的完全缓解率(CR)目前已达到了60%～80%，成为目前治疗AML的标准治疗方案[11]。但是在得到完全缓解后的AML患者在后期可能出现疾病复发或进展，造成患者死亡，因此后续的巩固维持治疗对于延长患者的缓解时间，控制病情复发，改善其预后具有重要意义[12]。阿糖胞苷是AML巩固维持治疗的常用药物，属于嘧啶类抗代谢药物，能通过作用于细胞S增生期，改变核苷，抑制细胞DNA的合成，从而抑制其异常增生，起到杀死肿瘤细胞的作用。实验[13]报道发现大剂量的阿糖胞苷给药，能提高细胞内的药物浓度，发挥更佳的肿瘤杀伤作用，有助于提高AML巩固维持治疗的效果。刁连君等[14]的研究也发现大剂量阿糖胞苷治疗AML的长期生存率更佳。但是阿糖胞苷治疗时存在较大的血液系统毒副作用，患者的中性粒细胞和血小板明显下降，患者的免疫功能造成了不良影响，容易出现感染。本次研究对阿糖胞苷不同治疗剂量的治疗效果进行了比较，结果显示高剂量组患者的持续缓解时间为(426.5±58.3)d，长于低剂量组的(380.1±49.7)d。研究组患者1年、3年的总生存率以及无复发生存率均高于低剂量组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但是高剂量组的肺部感染及真菌感染发生率要高于低剂量组(P＜0.05)。研究证实了陈姣等[15]的结果，显示高剂量阿糖胞苷维持巩固治疗的效果要显著优于小剂量应用，但是在感染方面的不良反应也明显增多，因此需要做好感染的预防和治疗工作。

综上所述，在AML患者巩固维持治疗中，适当提高阿糖胞苷的剂量，有助于改善生存率，降低复发风险，但是要做好相关不良反应的预防和治疗工作。