解剖性部分肺叶切除术治疗早期肺癌：实践与发展

邱斌 冀瑛 白广宇 张帆 薛奇 高树庚

肺癌一直是威胁我国人民身体健康的重要疾病。2015年，我国肺癌的发病率和病死率为57.26/10万和45.87/10万，均为所有恶性肿瘤之首，总体5年生存率仅约20%[1]。近年来，随着高分辨CT（high-resolution CT，HRCT）的发展，我国制定了中国肺癌低剂量CT筛查指南[2]，肺癌的筛查取得显著成效，越来越多的早期肺癌被发现。早期肺癌的主要治疗方式为外科根治性手术，目前美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推荐治疗早期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的首选术式仍是肺叶切除。但随着对肺结节磨玻璃成分（ground glass opacities，GGOs）认识的不断深入，亚肺叶切除在合适的患者中亦显示出良好的肿瘤学预后[3-5]。解剖性部分肺叶切除术（anatomic partial lobectomy，APL）包含除外非解剖性楔形切除的一系列经肺门解剖的亚肺叶切除手术，如单一肺段切除、扩大肺段切除、联合亚段切除、解剖性深部楔形切除等。目前APL适应证的界定仍存在一定争议，同时，APL也对胸外科医生的手术水平有更高的要求和更大的挑战。本文综述APL在国内外的发展及临床实践情况，同时讨论该术式的适应证。

一、肺段切除术的发展

肺段切除术的历史可以追溯到1939年，Churchill和Belsey首先提出了“segmental pneumonectomy”的概念[6]。他们报道了86例行左肺上叶舌段切除的支气管扩张症患者；并且详尽地说明了左肺上叶舌段的支气管和血管解剖。当时肺段切除术仅用来治疗结核、感染和支气管扩张等良性疾病。直到1973年，美国的Jensik等[7]第一次系统性地报道了肺段切除术治疗肺部肿瘤疾病的123例患者的临床预后。其中69例患者进行了根治性切除，5年生存率达56.4%，局部复发仅10%。受Halsted的[8]“肿瘤整块切除”思想的影响，全肺切除术一直被认为是治疗肺恶性肿瘤的标准方式。直到1995年，Ginsberg等[9]开展的随机对照试验确定了肺叶切除为肺癌外科手术的金标准。但当时的肺癌诊断分期受客观条件制约，仍未完善，多数患者的术前影像诊断来自胸部X线检查。另外，近20年来我国肺癌发病的人群和病理组织学类型已逐渐发生转变。这些原因使得早期肺癌外科治疗的“金标准”（肺叶切除）受到挑战。随着日本和西方发达国家开展对高危人群的肺癌CT筛查，国际早期肺癌行动计划（International Early Lung Cancer Action Program，I-ELCAP）和国家肺部筛选试验（National Lung Screening Trial，NLST）发现早期肺癌患者的总生存能达到80%，低剂量螺旋CT筛查能够降低约20%的肺癌相关病死率[10-11]，亚肺叶切除作为治疗早期肺癌的手术方式重新引起了胸外科医生的兴趣。

在我国，顾恺时教授等早在1957年报道了肺段切除术治疗肺结核的经验分析[12]。1996年，初向阳教授等[13]报道了早期肺癌行局限性切除的预后情况。在此期间，国内鲜有针对早期肺癌行局部切除的研究和报道。2008年以来，江苏省人民医院胸外科陈亮教授在国内较早开展胸腔镜肺段切除术，推动了我国亚肺叶切除技术的发展。随后，国内多家中心相继开展亚肺叶切除相关技术探索和临床研究。中国医学科学院肿瘤医院（以下简称我中心）初期探索外科技术后，经过临床实践、总结术后并发症，积累了大量肺段切除的经验。2014年，我中心高树庚教授正式提出治疗早期肺癌“解剖性部分肺叶切除术”的肿瘤学理念[14]，该术式不局限于标准的肺段/亚段切除，而是以肿瘤为中心，以肿瘤安全切缘范围内组织结构为解剖标记，合理规划切除范围。这一理念进一步提高了亚肺叶切除的临床适用性。同时，陈亮教授[15]的“锥式肺段切除术”、陈椿教授[16]的“联合降维法”等技术要点也为亚肺叶切除的具体实施提供了帮助。目前，国内多数医疗中心均已开展解剖性的亚肺叶切除，同时，国内胸腔镜肺段切除以及机器人肺段切除术治疗早期肺癌的比例已居世界前列。尽管在外科技术方面，我国在近5～10年迅速达到了世界先进水平，但在早期肺癌手术适应证探索方面，我国开展的相关临床研究的数量和质量仍相对不足。日本学者作为世界上早期肺癌研究的先驱者，其开展的系列研究将有助于指导制订早期肺癌外科治疗指南。因此，有必要充分了解其开展的系列研究，并在此基础上开展我国的高质量临床研究。

二、亚肺叶切除术的适应证探索

亚肺叶切除术分为妥协性切除和意向性切除。妥协性切除是一种姑息性治疗。对于自身情况较差（一般为心肺功能较差、肺转移瘤和合并其他恶性肿瘤者）和多原发肺癌患者，行妥协性肺段切除。意向性切除，是以根治为目的而采取的手术治疗。目前，2020年第六版NCCN指南推荐，位于外周的≤2 cm的结节符合以下条件之一的可以行意向性肺段切除或楔形切除：①病理表现为原位腺癌；②磨玻璃成分≥50%；③结节倍增时间≥400天。然而，目前临床实践中的肺段切除适应证并不仅限于此，考虑到肿瘤本身的性质、影像学表现、病理学表现等特征，国际上对肺段切除的适应证尚未达成共识。

自Ginsberg等[9]的随机对照试验后，基于“肿瘤整块切除”在肺癌手术中的指导原则，亚肺叶切除的研究范围局限在≤3 cm的非小细胞肺癌。Okada等[17]分析了1 272名患者经不同手术方式的预后，首先肯定了肺段切除在≤2 cm肺癌中的作用：肿瘤大小是重要的预后因素，肺段切除应区别于楔形切除并作为该类肿瘤的治疗方式。之后的许多回顾性研究都得出相似的结论。胡坚等[18]分析了SEER数据库中16 819名Ⅰ期肺癌患者的手术预后，发现肿瘤≤2 cm时，肺叶切除术同肺段切除术有相似的总生存和肺癌相关生存（≤1 cm，P＝0.379；1～2 cm，P＝0.006）；Koike等[19]甚至回顾性地比较了251例≤2 cm的纯实性结节患者进行肺段切除和肺叶切除的3年、5年、7年、10年总生存和无复发生存，发现差异均无统计学意义。但是也有一些回顾性研究[20-21]认为肺段切除在总生存或无复发生存上的结果差于肺叶切除术。

为明确临床ⅠA期外周型非小细胞肺癌的标准手术方式，日本肿瘤学组开展了一系列临床试验。最早开展的JCOG0201研究主要目的为探讨Ⅰ期肺癌影像学表现与术后病理类型之间的关系，从而为探讨亚肺叶切除适应证提供前瞻性数据支持[22]。该研究结果显示，实性成分占比（consolidation-to-tumor ratio，CTR）≤25%且直径≤2 cm的结节多数不具有侵袭性，不会发生脏层胸膜浸润、脉管癌栓和淋巴结转移，推荐行亚肺叶切除术。正在进行的研究包括JCOG0802、JCOG0804和JCOG1211。JCOG0802研究[23]是针对直径≤2 cm、0.5＜CTR≤1的孤立性肺结节行肺段切除对比肺叶切除的前瞻性随机对照实验，主要研究终点是总生存期，其结果预期在2021年公布；JCOG0804研究[24]则是一项单臂的前瞻队列研究，目的为探究直径≤2 cm且CTR≤0.25的外周型孤立肺结节行楔形切除的预后效果，其5年无复发生存率为99.7%。根据JCOG0201的研究结果[25]，0.25＜CTR≤0.5的孤立性肺结节预后令人满意，同时为了填补直径2～3 cm、0.25＜CTR≤0.5的外周型孤立肺结节肺段切除效果的研究空缺，研究团队又开展了一项单臂的前瞻性队列研究JCOG1211，390例患者已于2015年完成入组并将于2021年公布其首要研究终点。上述研究中，最引人注目的是JCOG0802研究，因其入组的患者是以实性成分为主的孤立性肺结节，其中有近一半的入组患者为纯实性结节[26]。因此，入组患者的肿瘤均具有较强的侵袭性，这部分侵袭性较强的早期肺癌也是目前胸外科医生在进行意向性APL时最困惑的问题。该结果的公布将阐明目前的早期肺癌的诸多临床困惑，同时为早期肺癌外科制订治疗指南提供重要的证据支持。

三、APL技术要点

（一）术前规划

实施APL最重要的环节之一就是术前规划。术前规划的目的主要包括以下两点：①合理规划手术切除范围；②准确辨识解剖结构。合理规划手术切除范围的意义在于保证足够的切缘、最大限度地保留患者正常肺组织且切除方案具备一定的可执行性。目前广泛接受的切缘距离是Sawabata等[27]提出的切缘距离大于肿瘤直径或ACCP推荐[28]的切缘＞2 cm。鉴于肺萎陷以后体积减小，故在CT上规划的手术切缘应适当加大。行肺叶切除术时，由于外科医生在肺门根部进行血管支气管解剖，其空间位置较为固定，通过CT图像以及解剖经验足以进行肺叶支气管动静脉的游离。而肺段、肺亚段的血管支气管走行差异较大，CT的二维断层图像并不能直观地显示肿瘤的空间位置以及其同肺内血管支气管结构的空间关系，这为外科医生实施APL造成了一定困难。2011年，日本的Oizumi等[29]首次报道了使用三维重建技术对肺段切除进行术前规划的52例病例，根据段间平面的个数和角度将肺段切除术分为简单肺段、困难肺段和艰难肺段。这52例患者中，手术成功率为98%，且包含了7例艰难肺段。这篇研究很直观地说明了三维重建在术前定位和术中导航中的辅助作用。之后也有文献[30-31]报道了利用三维重建辅助术前规划、总结肺部血管支气管变异分型等应用。如今，使用基于CT断层影像的三维成像技术进行术前规划已经成为进行APL之前的标准步骤之一，常用的三维重建软件有Mimics、OsiriX、Deepinsight、IQQA及3D Slicer等。

术前三维重建规划靶肺组织区域对APL的帮助不言而喻，其另一个重要的作用是可以起结节定位的作用[32]。Liu等[33]在2016年发表的一篇文章指出：术中准确诊断周围型肺部结节的病理类型是指导手术策略的有效方法。文中对于冰冻病理的获取主要依靠病灶的楔形切除，而楔形切除术常常需要进行术前结节定位。目前的结节定位的技术包括：CT引导Hookwire定位、亚甲蓝染色、ICG荧光染色等[34-36]。但这些技术均不适用于较深部的结节定位。同时，文章中大部分浸润型腺癌（＞80%）均进行了肺叶切除，并未探讨对于早期侵袭性腺癌，肺段切除和肺叶切除的有效性比较。随着对日本JCOG系列研究认识的深入和对具有GGO成分早期肺癌影像特征的了解，我们对于早期肺癌手术策略的规划更多应放在术前完成。目前的研究对早期肺癌手术策略的探讨主要集中在部分实性结节上[29-37]，值得注意的是，这些研究都是基于结节的影像学表现来讨论的。三维重建指导下的APL通过对靶肺组织区域解剖结构的辨识标记，可以准确定位结节所属区域，对于较深部的结节定位同样精确。

（二）靶肺组织切割平面的辨识

进行肺段切除术时，段间平面的辨识和确认至关重要，其决定了手术医生切除靶肺段的范围。一直以来，人们认为肺段之间的段间隔膜有Kohn’s孔相交通[37-38]，为此，Zuo等[39]利用光镜和电镜对肺标本的节段间隔进行了研究，并未发现Kohn’s孔。但该结论无法解释在切断靶肺段支气管后，对主支气管充气，靶肺组织仍可以膨胀的现象，人们猜测肺节段间隔间可能有其他支气管侧支等通气路径的存在，此问题有待进一步研究。临床实践发现根据支气管流域或血管流域分别划分的靶肺段平面有所不同。最新的一项研究[40]证实了这一现象：根据段支气管流域划分的靶肺段区域容积最小，其次是靶段动脉，划分肺段区域最大的是靶段静脉。这一研究提示段间平面并非一个解剖学上固定不变的平面，而是按照脉管流域分布的一个区域。因此，按照肿瘤安全切缘范围和需要处理的相应脉管结构流域确定的“切割平面”，可能更符合实际的临床操作。

按照靶肺组织支气管流域划分切割平面的方法包括jet通气和吲哚菁绿（indocyanine green，ICG）荧光正染[38]，这两种方法都需要借助特殊的设备，通过支气管内镜到达靶肺支气管。按照靶肺组织血管流域划分切割平面的方法包括膨胀-萎陷法和ICG反染[41]。此两种方法较为简易，是目前国内临床应用最广泛的两种方法。

（三）段间平面和血管的处理

识别正确的靶肺组织切割平面（/段间平面）后，进一步沿该界限进行处理。目前国内使用较多的是利用切割闭合器和能量器械共同处理切割平面。“锥式肺段”“联合降维”等方法均是处理切割平面的有效方式，其总体目的和原则是为了使处理后的切割平面尽量舒展，避免造成临近切割平面的脉管结构扭曲变形，同时最大程度减少肺组织的压榨。另外，有一些术者单纯使用电刀或超声刀等能量器械分离靶肺组织间隔，此种方法对肺组织压榨最小，但对于术者本身的操作技巧要求更高，同时也在一定程度上增加了术后肺漏气的发生率和漏气持续时间。

处理切割平面/段间平面过程中另一个需要注意的问题是段间静脉是否保留。我中心2014至2019年间3 336例APL的临床经验认为，段间静脉同时引流靶肺组织和相邻健康肺组织，处理切割平面时，应按照段间静脉流域范围和肿瘤距安全切缘距离合理判断是否保留段间静脉。部分段间静脉会发出分支供应相邻健康肺组织，此类患者无需保留段间静脉的全程，在段间静脉发出分支后离断远端段间静脉不会影响相邻肺组织的区域引流。APL更强调肿瘤的安全切缘，弱化对段间静脉的全程保留。这并不意味着可以不重视段间静脉，相反，在APL术前规划中，需要术者更详尽地了解段间静脉的引流区域和分布情况，在术中有的放矢地处理切割平面。

（四）淋巴结清扫

APL术中的淋巴结清扫对于无复发生存率和术后治疗计划非常重要，尤其是对于具有实性成分的侵袭性腺癌。这是APL明显区别于非解剖性楔形切除术的特征之一。楔形切除术即使能够保证充分的切缘，也难以进行区域淋巴结的清扫或采样，并且无法对肿瘤切除范围内的静脉和淋巴管引流进行解剖处理。因此，对于早期浸润型肺腺癌的患者，解剖性部分肺叶切除更符合肿瘤学根治性原则。Sawabata等[42]报道11 663例非小细胞肺癌患者中，有10%的cT1N0M0至少有一个淋巴结转移。已有报道[43-44]显示淋巴结清扫的质量和采样的淋巴结总数是影响患者准确分期和总生存率的重要变量，准确的病理分期对患者术后是否进行辅助治疗意义重大。何建行教授[45]的一个研究报道了基于SEER数据库的队列[2001—2008]和中国多家医疗机构登记的肺癌患者预后情况，经统计分析，采样16个淋巴结是判断N0准确性的截断值。随着淋巴结切除数量的增加，病理分期升级例数和整体生存率都会提高。这一发现尤其重要，因此在行APL的过程中，术者不能因为肺部切除范围缩小而忽视对淋巴结的清扫。我中心以磨玻璃成分为主的病灶中，未发现有纵隔淋巴结转移，这与文献[46]中报道的情况一致。而CTR＞0.5的早期肺癌中，有少量患者会出现纵隔淋巴结阳性，同时术后有纵隔淋巴结复发转移的风险，此类患者要严格执行纵隔淋巴结清扫，以提高早期肺癌患者的总体生存。

四、APL的效果评价

对于APL，手术效果的评价是多方面的，较多的研究比较了亚肺叶切除术同标准的肺叶切除术之间的差异，包括临床预后和术中意外事件、术后并发症以及术后肺功能等。有关亚肺叶切除预后的研究不胜枚举，但这些研究多数是回顾性数据，前文已经讨论，期待日本JCOG0802和美国CALBG140503研究的结果。此处仅讨论预后之外的相关问题。

JCOG0802研究[26]的围手术期并发症结果显示，肺段切除和肺叶切除术仅术后漏气方面存在差异（肺叶组vs肺段组：3.8%vs6.5%，P＝0.04）。其多因素分析显示，肺段切除发生术后并发症的高危因素是复杂肺段切除和吸烟史。Decaluwe等[47]报道了欧洲6个中心的3 076例患者胸腔镜下解剖性肺切除的术中并发症及计划外手术的情况。发现有5.5%（170人）的患者术中被迫中转开胸，20%的原因是肿瘤本身的切除范围不足，需要扩大切除范围，另有将近50%是因为术中血管损伤开胸止血。相似的，Gossot等[48]报道了284例胸腔镜肺段切除术患者的术中非计划追加手术的情况。有23名患者接受了术中追加手术，其中10例为中转开胸、15例为扩大切除。中转开胸的原因多为血管损伤，扩大切除的原因多为技术问题和切缘不充分。他们提出，充分的术前三维重建能够最大程度地避免血管损伤，丰富的手术经验能够减少非计划追加切除的可能。以上两项研究提示术中出血和切缘问题是胸腔镜APL最容易发生的术中意外，如今，利用三维重建能最大程度的避免这两项问题的发生，同时，丰富的手术经验也为手术成功奠定了基础。

在三维重建指导APL的今天，除能利用重建图像规划手术，还能通过术后CT的三维重建评估肺部的复张情况、健康肺组织压榨情况、肺容积保留情况等等。这为术后评估手术质量和手术效果提供了相对客观的可视化图像。非解剖性的楔形切除在保证切缘充分的条件下常会造成较多余肺组织压榨，导致术后肺部复张及舒展受限。APL能够较好地保持切割平面的舒展性，更有利于保留术后远期肺功能。

综上，随着对早期肺癌认识的逐步深入，解剖性肺叶切除术将成为治疗早期肺癌的一种重要的治疗理念。即使JCOG0802的研究结果未显示出肺段切除和肺叶切除同等的肿瘤学效果，也不能否认对于以磨玻璃成分为主的肺部结节，解剖性部分肺叶切除良好的肿瘤学效果。因此，须在此基础上尽快完善APL的手术质量控制标准。同时建立高水平、高质量的早期肺癌前瞻性数据库，以便开展国内多中心的高质量前瞻性临床试验。