精神类药物与骨代谢关系的研究进展*

文皓楠，宋 敏，2，王 凯，巩彦龙，海云翔

（1．甘肃中医药大学，兰州 730000；2．甘肃中医药大学附属医院，兰州 730000）

骨质疏松（OP）是以骨量减少和骨微结构破坏为主要特征的全身代谢性骨病，后期极易并发脆性骨折，给家庭和社会带来了沉重的经济负担。精神类疾病指在各种生物学、心理学及社会环境等不良因素影响下大脑功能失调，以认知、情感和意志等精神活动的不同程度障碍为主要临床表现。截止2018年，中国重型精神病患者达1 500万人以上，大量的研究表明精神类疾病对骨代谢具有显著的影响[1-3]，而大部分患者都有长期的精神类药物服用史。文章就近年来在精神类药物与骨代谢之间相关性研究方面取得的最新进展进行综述，以期拓宽两者的诊疗思路。

1 精神类药物与OP的流行病学调查

精神类药物包括抗抑郁药物、抗癫痫药及其他抗精神疾病药物等，属于常见的处方药物。大多精神类药物的使用与OP的发生呈现出一定的相关性，Rauma等[4]通过对1 988名年龄在57～67岁的女性进行随访发现，319名服用了抗抑郁药物的女性每年骨密度丢失为3．6 mg/cm，而未服用药物人群的测量结果为1．1 mg/cm。Julietta等[5]在1项荟萃分析中，对使用抗抑癫痫和不使用抗癫痫药物女性患者腰椎、股骨颈及髋部的骨密度（BMD）进行了对比，发现服用抗癫痫药物组女性腰椎与股骨的骨密度显著低于未服用药物组。而Oderda等[6]在1项荟萃分析中发现，服用抗抑郁药物人群的OP相对风险为1．60[95%I2（1．38，1．86），神经安定药的相对风险为1．59[95%I2（1．27，1．98）]，对于非巴比妥酸盐和巴比妥酸盐 AED，分别为 1．54（95%I2（1．24，1．93）和2．17[95%I2（1．35，3．50）]。在其他精神类药物中，三环类抗抑郁药（TCAs）、五羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）、去甲肾上腺素-五羟色胺（TT）再摄取抑制剂（NSRIs）及安非他酮等新药都可增加OP的发生风险。在1项针对5种不同精神类药物对OP影响的荟萃分析显示[7]，镇静剂/催眠药、精神抑制药/抗精神病药和抗抑郁药物服用人群，OP风险增加分别为47%、59%和68%。由此可见，精神类药物在不同程度上对骨代谢均有一定程度的影响，其机制与作用途径尚待进一步阐明与探究。

2 抗抑郁药物与OP

SSRIs是一类选择性和有效阻断5-羟色胺转运蛋白（5-HTT）的药物。5-羟色胺转运蛋白位于中枢神经系统（CNS）和外周神经系统，在CNS中，这些药物可有效增加血清素的细胞外水平，从而缓解抑郁症状。前期研究表明，血清素受体在成骨细胞、破骨细胞上均有表达[9]，这表明抑制转运体系统可能影响骨代谢[10]。研究者发现[8]SSRIs主要由两种机制影响骨代谢，在CNS，血清素的增加会降低交感神经张力，从而增加骨形成；而在外周神经系统，血清素作用于破骨细胞，通过改变局部激素环境和减少骨细胞的增殖从而导致骨吸收的增加。而在另1项关于SSRIs对骨丢失标志物影响的最新研究中[11]，发现SSRIs治疗患者血清I型氨基端延长肽（PINP）水平降低，而β-C-末端肽（β-CTX）和核因子κB受体活化因子配体（RANKL）水平无明显变化，这表明SSRIs会减少骨形成，但不对骨吸收产生影响，最终导致BMD降低。Bliziotes等[12]在2006年的1项研究中发现SSRIs对BMD的影响可能受到其他因素包括遗传易感性等的调节。Ham等[13]的研究则证实了这一观点：血清素转运蛋白相关多态性区域（5-HTTLPR）的变异可以改变SSRIs与BMD之间的关联，例如使用5-HTTLPR短等位基因的SSRIs患者BMD降低最多。三环类抗抑郁药（TcAs）作为上个世纪最常用的抗抑郁药，也曾被报道[14]可显著增加患者髋部骨折的风险，但其作用机制尚不明确。由此可见，SSRIs的使用会在不同程度上多途径，多靶点的造成BMD的降低，加重骨质疏松患者的病情，目前我国60岁以上的老龄人存在着抑郁症与OP“双高发”的趋势，因此临床医师在使用SSRIs时因考虑其对OP的影响，避免加重或诱发OP。

3 抗癫痫药与OP

抗癫痫药（AEDs）已被证实在多方面影响骨密度，包括影响甲状旁腺激素、降钙素和雌激素的释放[15]。最新研究发现，AEDs可通过使细胞色素P450系统活性增加导致维生素D浓度降低，进而导致肠道对钙的吸收和血清改降低，进而引发甲状旁腺功能亢进和BMD的降低[16]。El-Hajj等[17]发现，与非酶诱导的AED相比，P450酶诱导的AEDs与OP的发病具有更紧密的相关性。而Fu等[16]则在另1项研究中发现，即使不激活细胞色素P450的AEDs也与OP的发病具有一定的相关性，这表明AED与骨代谢之间可能存在着复杂的生物学机制，两者之间的关系尚未完全阐明。Pisani等[18]发现在绝经前妇女中，托吡酯的使用与较低甲状旁腺激素、碳酸氢盐浓度、低钙血症症和骨的高转换状态密切相关，而在绝经后女性中这一关联则不明显，说明AED生物学效应的发挥可能因为雌激素水平而发生改变。卡马西平为常用的抗惊厥情绪稳定剂，前期研究显示，卡马西平可降低骨密度，增加骨转换血清标志物，降低血清维生素D的水平[19]。近期研究[20]表明，卡马西平可通过诱导肝CYP450酶来加速活性维生素D的代谢来影响骨骼，从而直接导致肠道钙吸收减少，并通过引起继发性甲状腺功能亢进间接导致骨吸收增强，这些影响同样受到遗传多态性介导的影响如维生素D受体的多态性[21]。加巴喷丁为一种新型的抗癫痫药，广泛运用于癫痫及其相关并发症的治疗。Peter等[23]在2015年1项针对儿童的调查中发现，使用加巴喷丁会降低6岁以下儿童的骨密度，而Arora等[22]则通过观察长期使用加巴喷丁的成人的研究中发现了类似的结果：其髋关节、腰椎的BMD显著下降，但其作用机制尚无文献报道。丙戊酸钠是一种广谱抗癫痫药，最近的1项荟萃分析[24]显示，丙戊酸钠对BMD有显著的负面影响，可通过刺激甲状旁腺素的活性加速钙和磷从尿液的排泄[25]，进而影响骨代谢。由此可见，抗癫痫药对骨代谢的影响主要体现在其对维生素D代谢与吸收方面，因此在对癫痫合并OP患者用药时应考虑维生素D的补充，以防加重OP。

4 其他精神类药物

4.1 苯二氮卓 苯二氮卓类药物是目前临床上运用最广泛的镇静催眠药，在近期的1项荟萃分析[26]中，使用苯二氮卓药物尤其是短效苯二氮卓类药物的成人，与未使用的人群相比，骨折风险显著上升，其中女性发生髋关节骨折的风险最高。调查显示，在青年时期，长期使用苯二氮卓类药物可能会对骨代谢产生不良的影响，并且会诱发的OP发生。研究认为[19]苯二氮卓类药物对骨代谢的影响可能与维生素D水平降低和ALP升高有关，而体外模型实验则证明苯二氮卓类药物可通过直接抑制间充质干细胞的成骨分化进而影响骨代谢[27]，其具体机制尚待进一步阐明。

4.2 褪黑素 大量的动物和体外研究表明[28]，褪黑素对骨骼具有一定的保护作用，研究者们通过观察接受褪黑素治疗12个月的绝经后骨质疏松患者发现[29]，与空白组相比，治疗组股骨颈的BMD有显著提高。褪黑素主要通过促进成骨细胞的增殖活化、降低破骨细胞表面调节蛋白的表达及系统地减少氧化应激机制维持骨骼健康[30-31]。作为精神类药物中少数可以提高BMD的药物，在OP合并失眠患者的使用中，应在病情允许的情况下适当考虑褪黑素的使用。

4.3 兴奋剂 1项针对18～20岁士兵的研究发现，哌醋甲酯是应激性骨折发生的独立危险因素[32]，另一项有关5 315名年龄在8～17岁的青少年的流行病学研究中发现，哌醋甲酯、苯丙胺与托莫西汀的使用可显著减低股骨颈、腰椎及髋关节的骨密度[33]。Feuer等[34]认为兴奋剂对骨代谢的影响主要通过交感神经完成，兴奋剂通过减少瘦素影响骨代谢。骨稳态中的直接交感神经信号受瘦素影响，瘦素通过β2A-R受体调控分子钟基因，进而影响破骨细胞介导的骨吸或成骨细胞主控的骨形成。Alberto等[35]则认为兴奋剂药物通过增加儿茶酚胺信号，特别是直接作用于成骨细胞上β2受体位于突触后的去甲肾上腺素，以增加下游和胞外信号，通过信息的传递进一步激活破骨细胞。

5 中医精神类药物与骨代谢

精神类疾病属于中医“情志病”的范畴，中医情志学说源于《黄帝内经》，经过历代医家的阐发，已形成完备的理论体系，西医学中所有因脑神经功能失调，或恶性情志刺激而导致的神志异常如焦虑、癔症、抑郁、精神分裂等均可归为中医情志病的范畴，随着对中药药理学的不断深入研究，其在精神类疾病的治疗中多靶点、共协同、广调节的优势被不断的发掘。目前部分中药单味药，药对以及复方可能通过调节单胺类神经递质、免疫细胞因子、肠-脑轴的功能发挥其抗抑郁作用，并在研究中发现了上述机制与骨代谢的调节过程中的关系。肉豆蔻挥发油能显著提高抑郁症模型大鼠脑内5-HT、DA的含量以及降低单胺氧化氢的活性进而挥发抗抑郁的作用[36]。而肉豆蔻中具有的木脂素会在肠道内被降解为肠内酯与肠二醇，两者在低浓度时能增进成骨细胞的活性[37]。石菖蒲-郁金药对可以通过提高血清总睾丸酮水平调节神经元凋亡发挥其抗抑郁的作用，而Ⅱ型糖尿病患者体内血清总睾酮水平的下降与其BMD的下降密切相关[38]。加味逍遥颗粒广泛运用于治疗肝郁脾虚型郁证，现代药理研究证明，其抗抑郁作用的发挥可能与其对肠道内乳酸杆菌及双歧杆菌菌群的调节有关[39]，然而以上两种菌群在自身代谢过程中产生的短链脂肪酸除了具有抗炎作用之外，也可直接作用于骨细胞，已有动物实验显示短链脂肪酸可以增加小鼠的骨密度及骨强度[40]。目前，中医药在治疗精神类疾病以疏肝健脾、补肾活血为主要治则[41]，随着OP“以肝论治”“脾肾论治”的理论不断被阐明，OP与神志类疾病在中医辨证论治方面能否有进一步的交互与融合，以充分发挥中医药治疗的全面性与综合性的优势，尚待进一步探究。

6 讨论

近年来，世界范围内精神疾病的发病率和精神药物的处方数量迅速增加，与OP的发病率呈现出明显的相关性。许多精神疾病本身就是OP发病的独立危险因素，越来越多的证据表明精神药物又对BMD造成了额外的负面影响，进一步加剧了骨量的流失。目前精神类药物对骨代谢的影响是否存在显著的性别差异，以及精神类药物对骨代谢产生的影响是是否因年龄的不同而各有差异都待于深入研究。中医药在治疗抑郁、癫痫等精神类疾病中疗效确切，优势明显，具有毒副作用低、靶点多样、综合调节等优势，且部分药物在治疗精神疾病的同时可在一定程度上增加BMD，符合中国精神类疾病老龄化、精神类疾病并病化的发病特点。但目前特异性中医精神类疾病症型模型的缺乏，成为发挥中医“辨证论治”特色优势的主要擎肘。临床医师在使用精神类药物时，应警惕其对骨代谢的影响，综合考虑患者病情，在临床用药中将精神类疾病的治疗与抗OP有机结合、中西医有机结合，防止诱发OP或加重OP患者的病情。