帕金森病患者疲劳的研究进展

应豪 孔晗鑫 郑水红

帕金森病（Parkinson’s disease，PD）是神经系统最常见的慢性退行性疾病之一，近年来PD 的非运动症状越来越受到关注，疲劳作为PD 最常见的非运动症状之一，其影响患者的日常生活，导致残疾和降低生活质量。疲劳可发生在PD 的任何阶段，呈持续性进展，不断恶化。PD 和疲劳的关系是近年来研究的热点，本文对PD 疲劳的发病率、定义、机制、诊断、治疗等方面综述如下。

1 发病率及定义

PD 疲劳患病率约50%［1］。PD 疲劳是起源于PD 病理但排除其他潜在的次要原因，包括未治疗的抑郁、慢性疼痛、睡眠障碍、药物（如受体阻滞剂）、直立性低血压和代谢性疾病（如贫血、甲状腺功能减退等）的临床综合征［2］。

2 疲劳评估

疲劳通常使用量表评估，因未确定生物学标记物［3］。评价疲劳量表较多，包括疲劳严重程度量表（fatigue severity scale，FSS），多维疲劳量表（multidimensional fatigue inventory，MFI），帕金森疲劳量表（parkinson fatigue scale，PFS） 等。2010 年， 运 动 障 碍 协 会（Movement Disorders Society，MDS）发表一篇主观疲劳评定和使用的综述［4］。其中FSS 是最常用的评估疲劳的量表［5］，也是唯一一个被MDS 工作组评为“推荐”评级的量表，用于筛查和评估疲劳的严重程度［2］。MFI 为筛查的“建议”评级和严重程度的“建议”评级，其评估疲劳的五个维度（体力疲劳、脑力疲劳、活动减少、动力减少、综合疲劳）可能比FSS 对于有干预的变化更加敏感［6］。PFS 为筛查的“推荐”评级和严重程度的“建议”评级，是唯一专门评估PD 疲劳，但效果不比其他量表更有用［3］。

3 PD疲劳的机制

虽然有肌肉疲劳的信息，但关于PD 中枢疲劳的病理生理机制尚不清楚［7］。目前研究证据表明疲劳是与PD 内在病理机制相关的一种主要临床症状，与睡眠障碍、情绪障碍及药物相关是独立的［8］。可能发病机制如下。

3.1 炎症细胞因子网络的激活［9-10］炎症标志物可作为疲劳潜在的生物标志物。Herlofson 等［11］研究结果显示，血清炎症分子IL1-Ra 和VCAM-1 水平升高与新诊断的药物性PD 患者疲劳水平升高有关。Pereira 等［12］对PD 患者进行疲劳测定，与未合并疲劳的PD 患者相比，合并疲劳的PD 患者临床预后较差，且其IL-6 血清水平升高，提示IL-6 可能参与PD 疲劳的病理生理过程。血清IL1-Ra、VCAM-1、IL-6 促进谷氨酸的调节失衡，进而影响神经活动和破坏神经的可塑性，并影响介导PD 患者痛苦和动机的神经元回路［13-15］。在Huang 等［16］对125 例早期PD 患者的研究结果显示，较高的血尿酸水平与较低的疲劳显著相关。

3.2 可能与基底节、杏仁核、丘脑和额叶皮质相连的下丘脑-垂体-肾上腺系统等内分泌系统功能障碍相关［17］虽然目前尚无PD 疲劳的神经病理学研究支持该模型，但既往神经影像学研究表明PD 累计多个大脑区域。Tessitore 等［18］研究结果显示，应激性疲劳与感觉运动网络内的辅助运动区连通性降低有关，与默认模式网络内的额后扣带皮质连通性增加有关。Zhang 等［19］应用功能磁共振和Zhang 等［20］应用SPECT 对合并疲劳的PD 患者进行研究，得出神经疲劳机制与额叶、颞叶、顶叶表示情绪、动机和认知的脑功能区相关。另外Pavese 等［21］应用PET、多巴胺能和5-羟色胺能标记物对合并与未合并疲劳的两组PD 患者研究中得出PD 疲劳与基底节区和边缘结构的血清素功能降低有关。血清素的减少破坏基底节区和相关区域神经递质调节的平衡，改变边缘区域情感和运动信息的整合，从而导致疲劳［22］。

4 诊断

2016 年Kluger［2］等提出PD 疲劳的诊断标准。其建议患者必须报告明显降低的精力水平或增加的感觉努力，这是不成比例的尝试活动或一般活动水平。症状必须出现在前1个月每天或是几乎每天的大部分时间内。此外，患者必须具备A 组≥4 项症状，并符合B、C 和D 组的标准。A 组：症状：（1）症状可能由日常生活活动引起。（2）症状出现时很少或没有努力。（3）症状限制患者活动的类型、强度或持续时间。（4）休息不能有效地缓解症状，或可能需要长时间的休息。（5）症状可能是由需要持续关注的认知任务或情境引起的，包括社会交往。（6）患者避免剧烈活动，以免症状恶化。（7）轻度至中度运动可导致症状恶化持续数小时至数天。（8）无论进行何种活动，症状均具有可预测的日变化模式。（9）症状无法预测，可能会突然发作。B 组：由于疲劳，患者临床表现出明显的社会、职业或其他重要功能领域的痛苦或损害。C 组：病史和体格检查表明疲劳是帕金森病的后果。D 组：这些症状主要不是由并存的精神疾病（如抑郁症）、睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停）或医疗条件（如贫血、充血性心力衰竭）造成的。

5 治疗

5.1 药物治疗 不同药物对PD 疲劳的影响尚未得到广泛的研究。Schifitto 等［23］对361 例PD 患者分成两组，分别给予安慰剂和左旋多巴药物，为期40 周后进行2 周的药物洗脱，结果显示安慰剂组2 周洗脱结束后疲劳评分高于左旋多巴治疗组，表明接受左旋多巴治疗的患者，疲劳进展较少。多巴胺受体激动剂对疲劳的影响不明确，Pogarell 等［24］研究显示，接受普拉克索治疗的PD 患者，其疲劳发生率增加，因此，疲劳可能是这类药物的副作用。而在另一项为期1 年的纵向随访研究中，发现接受多巴胺受体激动剂的PD 患者疲劳程度的改善优于接受左旋多巴治疗的PD 患者［25］。Lim 等［26］研究显示，服用雷沙吉兰1mg/d，为期12 周，可改善PD患者疲劳。Stocchi 等［27］将PD 患者分成3 组，分别予安慰剂、雷沙吉兰1mg/d 和雷沙吉兰2mg/d 治疗，治疗9 个月后结果显示，雷沙吉兰可减缓疲劳进展。Tyne 等［28］用莫达非尼对比安慰剂治疗PD 患者，发现患者疲劳无明显效果。也有其他研究［29］表明哌醋甲酯对比安慰剂可减轻患者疲劳。另外一个小样本的研究显示抗抑郁药多塞平可减轻患者疲劳［30］。

5.2 非药物治疗 Kluger 等［31］研究表明针灸可以改善患者疲劳，但可能是通过安慰剂或非特异性效应缓解疲劳。目前深部脑刺激（deep brain stimulation，DBS）对PD 患者疲劳的影响尚不明确。Chou 等［32］研究中，接受丘脑底核DBS 治疗的PD 患者疲劳无明显变化，但观察到个体疲劳损害程度的变化，可能与丘脑底核DBS 对运动功能核情绪的影响有关。而在另一项研究［33］中得出疲劳是DBS 手术后常见的症状。

6 展望

疲劳是PD 常见的症状，其与药物作用无关，在疾病过程中出现并长期存在，对患者生活质量和残疾有重要意义。PD 疲劳的病理生理机制尚不明确，迄今为止，无足够证据支持使用任何药物或非药物干预管理PD 患者的疲劳。在未来研究可进一步探索PD 疲劳的临床表现及与疲劳相关的生物学标志物指标，提高对该疾病的理解，并开发更有效的干预措施。