重组人促红细胞生成素诱发的纯红细胞再生障碍性贫血一例

王玉洁 郭志勇 赖学莉

200433 上海，海军军医大学第一附属医院血液内科(王玉洁)；200433 上海，海军军医大学第一附属医院肾内科(郭志勇，赖学莉)

病 例 资 料

患者，男，22岁，于2017年1月因慢性肾小球肾炎导致慢性肾衰竭，在本院行腹透管安置术并规律腹透治疗。2017年1月18日查血红蛋白(hemoglobin，Hb)87 g/L，诊断为肾性贫血，予重组人红细胞生成素(recombinant human erythropoietin, rhEPO)10000 U皮下注射，1次/周，并补充铁剂等造血原料，后复查Hb 110 g/L。患者于2017年7月21日复查血检验：白细胞(white blood cell, WBC) 5.71×109/L，Hb 45 g/L，平均红细胞体积(mean corpuscular volume，MCV)96.4 fL，平均红细胞血红蛋白(meancorpuscular hemoglobin，MCH) 32.6 pg，平均红细胞血红蛋白浓度(mean corpuscular hemoglobin concentration，MCHC) 338 g/L，血小板(platelet，PLT) 195×109/L，网织红细胞百分比(reticulocytepercentage，Ret%) 1.91%，血清铁18.79 μmol/L，转铁蛋白饱和度50.1%，总铁结合力37.5 μmol/L，尿粪隐血阴性。患者拒绝行胃肠镜及骨穿检查，继续予促红细胞生成素(EPO)皮下注射(增大剂量，至10000 U，2次/周)及输少浆血800 ml治疗。2018年1月我院就诊复查血常规：WBC 4.71 ×109/L，Hb 37 g/L，MCV 89.4 fL，MCH 29.8 pg，MCHC 334 g/L，铁蛋白598.09 μg/L，行骨髓穿刺形态学提示：粒系轻度病态，红系、巨核系大致正常骨髓象。电子胃镜检查提示慢性非萎缩性胃炎，予输少浆血800 ml及皮下注射rhEPO(10000 U，2次/周)治疗。出院后当地查血常规，发现血红蛋白持续下降，最低16 g/L，予输注少浆血5次，具体不详。为进一步治疗，2018年5月22日再次入我院就诊。入院后饮食、睡眠可。父母均体健。患者既往有高血压病1年，规律服药，血压控制可。

1.入院查体 体温 36℃，脉搏 80 bpm，呼吸 20 bpm，血压 140/110 mmhg。患者神清，精神萎靡。贫血貌，结膜苍白，全身皮肤及巩膜无黄染，颜面无浮肿，皮肤黏膜无散在瘀点瘀斑。心肺听诊未及异常。腹平坦，腹透管固定在位，隧道口无红肿渗出。腹软，无压痛、反跳痛，肝脾肋下未及。输尿管行径处无压痛，双侧肾区无叩痛。双下肢中度可凹性浮肿。

2.辅助检查 血常规及网织红细胞：WBC 4.38 ×109/L，Hb 45 g/L，MCV 87.8 fL，MCH 29 pg，MCHC 331 g/L，PLT 170×109/L，Ret% 0.32%。肝肾功能：电解质：肌酐 1571 μmol/L，肾小球滤过率 3.6 ml/min，尿酸 0.53 μmol/L。造血原料：叶酸>20 ng/ml，铁蛋白1733.89 μg/L，维生素B12 853 pg/ml。EPO抗体：阳性。骨髓形态学(髂骨)：红系重度低生，占0.26%，中、晚幼红细胞比例均减低，成熟红细胞中央淡染区扩大。粒系增生明显活跃，占79%。巨核细胞易见，血小板成簇可见，提示纯红再障。骨髓病理(髂骨)：骨髓增生较低下。胸腺CT：胸腺退化不全。尿蛋白增多(+++)。粪常规：粪隐血阴性。肿瘤标志物阴性，Coomb’s试验阴性及Hams试验阴性，肝炎病毒及艾滋病毒、免疫球蛋白、血清蛋白电泳、自身免疫抗体谱阴性。腹透液常规未见异常。

3.诊断及诊断依据 患者有长期rhEPO应用史，血常规示血红蛋白迅速下降，血小板及白细胞计数正常，网织红细胞计数显著降低，骨髓象提示纯红细胞再生障碍性贫血(pure red cell aplastic anemia，PRCA)，外送EPO抗体阳性，故明确诊断为抗EPO抗体介导的PRCA。

4.治疗及随访 治疗上停用EPO，多次输注红细胞悬液，并使用激素及环孢素A进行治疗。2019年6月我院复查血常规：WBC 3.18×109/L，Hb 74 g/L，PLT 192×109/L，患者临床症状好转后出院。目前定期于我院肾内科门诊随访，末次随访为2019年7月20日，血常规示：Hb 78 g/L。

讨 论

贫血是慢性肾衰竭患者最常见的临床表现之一，发病的原因主要包括：病变肾脏产EPO减少；机体排泄潜在毒性代谢产物能力降低导致红细胞寿命缩短、骨髓抑制和失血风险增加，并发炎症和(或)营养不良加重贫血[1-3]。EPO替代疗法，在1987年随着rhEPO的面世，成为目前肾性贫血最合理的治疗手段[3]。

PRCA是指红系造血衰竭所致仅表现为贫血的疾病，该疾病主要表现为血红蛋白水平减低，网织红细胞减少及骨髓红系前体细胞极度减少或缺如，其发病率低，可分为先天性和后天获得性，后天获得性多与肿瘤(胸腺瘤等)、结缔组织病、病毒感染、妊娠、药物及EPO相关[4]。

EPO导致的PRCA多发于EPO治疗4周后，平均发生时间为治疗的7～11 个月[5-7]。目前的报道来看，EPO诱发PRCA的病例报道，在EPO使用的前10年仅3例，自1998年发病例数突然增多，在2001年和2002年达到高峰，后又发病降低，可能有以下原因：(1)EPO皮下注射的用药途径带来的免疫原性风险；(2)EPO的制造商一度在配方中用聚山梨酯80替代人血白蛋白，降低了药物稳定性；(3)由于储存条件等引起EPO空间结构改变；(4)用于润滑预充注射器的少量硅胶等的污染；(5)注射器中的橡皮塞可能释放了一些化学物质，在疾病发生中充当免疫佐剂的作用[5,8]。

肾性贫血诊断与治疗中国专家共识(2014版)明确指出，重组人促红细胞生成素治疗超8周并出现下述情况，应怀疑PRCA的可能：(1)血红蛋白以每周 5～10 g/L 的速度快速下降；(2)需要输注红细胞才可维持血红蛋白水平；(3)血小板和白细胞计数正常，且网织红细胞绝对计数小于10 000/μL。确诊必须有EPO抗体检测阳性的证据，以及骨髓象检查结果的支持(有严重的红系增生障碍)[9]。

Asari等[10]曾报道使用达依泊汀α治疗阿法依伯汀引起的纯红再障患者，在患者体内持续存在EPO抗体的情况下，取得良好的效果。但是，考虑到抗体存在交叉作用，且继续接触可能导致过敏反应，目前的专家共识对EPO抗体诱发的PRCA患者不推荐使用其他的EPO制剂[9]。最有效的治疗是肾脏移植，陈松等[11]报道过一例经肾脏移植后PRCA患者完全康复，但是受肾源缺乏的影响，此种治疗的应用受到限制。如环孢素A等免疫抑制剂被推荐用于诱导患者体内EPO抗体的清除。Bennett等[12]曾报道，未经肾移植治疗的慢性肾脏病患者中，未采用免疫抑制剂治疗的PRCA患者恢复率为2%，经免疫抑制剂治疗后的患者恢复率为52%，而采用肾移植后患者恢复率为95%。在不采用肾移植的情况下，PRCA患者的治疗还包括口服强的松，通常起始剂量为1 mg·kg-1·d-1。对特发性PRCA患者，皮质类固醇的有效率为50%，而对EPO抗体引起的PRCA患者中也有类似的有效率[13]。此外，Verhelst等[5]报道，与单独使用皮质类固醇相比，同时使用皮质类固醇和环磷酰胺的有效率高达87%。在EPO抗体诱导的PRCA患者中，口服环孢素治疗使导致超过三分之二的PRCA患者血液学恢复[14]。除以上治疗外，Sloand等[15]曾报道使用靶向IL-2R的人源化单克隆抗体(达利珠单克隆抗体)治疗的15例特发性PRCA患者，6例(40%)对治疗有反应，但对EPO抗体介导的PRCA患者尚未进行评估。个别病例中也报道了利妥昔单抗治疗的有效[16]，而对于静脉注射丙种球蛋白，目前治疗细小病毒感染相关的PRCA效果良好，但是治疗EPO抗体诱导的PRCA疗效欠佳[5]。该病例提示我们，对长期的腹透的慢性肾脏病患者出现反复、严重的贫血，而EPO及输血支持效果差时，要注意查找病因，对因治疗。