化疗药物致肝损伤的作用机制

方 凯， 许 健， 徐 可， 詹月萍

上海中医药大学附属普陀医院 中心实验室， 上海 200000

化学治疗剂可通过不同途径产生肝毒性，导致不同类别的肝损伤，但这些药物不具有均一的肝毒性[1]。所有化学治疗剂均可引起细胞溶解、胆汁淤积或混合性肝损伤。所有抗癌药物均可引起特异性肝损伤，同时抗癌诱导的肝毒性是特殊的，并受多种因素的影响[2]。大多数抗肿瘤化疗药物诱导的肝毒性通常是由于特异性的反应导致，发病率很低，不可预测，通常在给药后1～4周观察到，多次接触后更常见。肝毒性通常不是由药物本身引起的，而是由代谢产物产生的免疫损伤。但是，这些药物对肝功能的不利影响也可以通过预先存在的肝病、对化疗的遗传敏感性以及肿瘤本身是否在肝内定位而进行预估。根据遗传变异性、年龄、性别和肝脏适应性，这种损伤可能是可逆的或永久的[3-4]。化疗药物所引发肝损伤机制可能有以下两种：(1)直接损伤肝细胞，化疗药物及其代谢产物直接导致细胞应激，通过直接的毒性作用损害肝细胞或者干扰肝细胞的代谢，破坏肝细胞的结构；(2)药物代谢因素，化疗过程中及联合用药使得药物毒副作用增加，药物之间相互作用还可以降低肝脏解毒功能导致药物毒性增加，加重肝细胞损伤。

1 不同化疗药物的肝脏毒性机制

1.1 抗代谢药

嘧啶类药物代表具有相似结构但作用机制不同的一组试剂。这些药物同样是核苷类药物，被认为是抗代谢药物，在DNA和(或)RNA的合成中干扰或竞争核苷三磷酸。尿嘧啶的类似物是5-氟尿嘧啶(5-FU)，其他主要使用的抗代谢物是吉西他滨、甲氨蝶呤[5]。肝脏代谢在这一类药物的配置中起着重要作用，当诊断出肝脏毒性时，经常需要减少剂量。

所有嘧啶类似物都具有一定程度的直接肝毒性潜力[6]。关于目前使用的剂量和方案，这种肝毒性通常是轻微的并且仅通过频繁但温和且短暂的血清转氨酶升高表现出来。当以高剂量给予氟尿嘧啶时，可以诱导高氨血症和昏迷的快速发作，虽然这种综合征可能是由肝功能障碍所介导，但它通常是快速可逆的，与黄疸或急性肝损伤无关。氟尿嘧啶也可引起胆道损伤和狭窄。

1.1.1 5-氟尿嘧啶(5-FU) 5-FU是氟尿嘧啶抗代谢物。它的结构是尿嘧啶的类似物，在C5位置用氟原子取代氢。5-FU与肝细胞脂肪变性的增加有关。脂肪变性是非酒精性脂肪性肝病的特征，定义为脂肪含量>湿肝重量的5%。肝损伤严重程度的量度表示为脂肪肝细胞在总肝细胞中的比例。更详细的严重程度评分如下：轻度(<30%)、中度(30%～60%)和严重(>60%)[7]。虽然CT显示，用5-FU治疗后，肝脏脂肪含量增加了30%～47%，但是通常很难用5-FU单独评估肝毒性的确切程度，因为它很少用作单一药剂。尽管肝脏在其分解代谢中起关键作用，但口服5-FU尚无引起肝损害的报道，而静脉注射该药物仅引起罕见的肝毒性报道。5-FU已被证实与其他药物(如奥沙利铂或伊立替康)合用导致肝毒性。1篇报道[8]指出在切除大肠癌肝转移之前，接受5-FU和亚叶酸钙与奥沙利铂或伊立替康联合新辅助治疗的患者，存在肝脏血管损伤的模式。氟尿嘧啶与线粒体膜塌陷和膜电位降低有关，可能会损害脂肪酸氧化并导致肝细胞内活性氧(ROS)随后积聚。氟尿嘧啶也与微粒体细胞色素P450酶产生ROS有关。此外，氟尿嘧啶的分解代谢物，例如氟-β-丙氨酸，可能会降低肝细胞代谢药物和脂质等物质的能力。由此产生的ROS损伤和氧化受损导致脂质积聚和脂肪变。

1.1.2 吉西他滨 吉西他滨是一种核苷类似物，在许多实体瘤中已证实有效。在毒性特征中，转氨酶升高频繁发生，但它们通常是轻微的，很少有剂量限制。未在文献中发现吉西他滨相关肝毒性报道。吉西他滨治疗，特别是在先前存在肝损伤或肝脏转移的情况下，可能通过特异性和剂量依赖性机制增加严重和潜在致命性肝损伤的相对风险[9]。

1.1.3 甲氨蝶呤 甲氨蝶呤为抗叶酸药物，是一种抗肿瘤和免疫抑制剂。甲氨蝶呤通过抑制叶酸代谢，阻断二氢叶酸还原酶起作用，从而抑制嘌呤和嘧啶的合成，减少DNA和RNA的合成。它还导致腺苷的增加和释放，腺苷可能介导其免疫抑制活性。众所周知，甲氨蝶呤会导致血清氨基转移酶升高，长期治疗与脂肪肝疾病、纤维化和肝硬化的发展有关。关于甲氨蝶呤的文献非常广泛，特别是在非肿瘤疾病治疗中，但在不同剂量、方案和治疗持续时间的肝脏检查及活检异常率方面存在很大差异。甲氨蝶呤在肝脏中抑制RNA和DNA合成并产生细胞停滞，它所引起的肝损伤机制被认为是直接毒性[10]。已显示甲氨蝶呤可增加肝星状细胞数量，但诱导纤维化的机制尚未明确阐明。

2 铂配位络合物

铂配位络合物是一组通常被分类为烷基化剂但具有鲜明特征的抗肿瘤剂。它们的抗癌活性与DNA分子的交联有关，其方式类似于标准烷基化剂。含铂配合物形成的DNA加合物抑制DNA复制并导致链断裂和错误编码，从而引发细胞凋亡以及抑制RNA和蛋白质合成。

2.1 奥沙利铂 奥沙利铂是一种含有二氨基环己烷环的铂类化合物。在使用含有奥沙利铂的全身化疗中，多达78%的患者发生窦状扩张。窦性损伤的分级取决于从1级(轻度)到3级(严重)的窦状阻塞的严重程度。奥沙利铂暴露后肝脏超微结构异常表明内皮细胞凋亡率增加导致血管壁渗漏。组织学上，奥沙利铂诱导的肝损伤与窦状隙阻塞的损伤有关[11]。奥沙利铂诱导窦性阻塞综合征的潜在机制仍然知之甚少。窦状隙内皮细胞中ROS和谷胱甘肽耗竭的增加与细胞凋亡增加有关[12]。基因金属肽酶(MMP)9的上调和活性增加也与该过程有关，包括癌症侵袭、转移和血管生成。在Kelland[13]的研究中，除奥沙利铂外接受贝伐单抗治疗的患者窦性阻塞综合征的发生率显著降低(31.4% vs 62.2%，P≤0.001)。其机制尚不清楚，但可能与MMP-9在应激反应发展中的作用有关。MMP-9的表达由血管内皮生长因子诱导，其高水平与应激反应的发病机制有关。Almaghrabi[14]研究证实了脾脏大小增加与肝窦损伤程度增加之间的关系。

2.2 顺铂 顺铂[顺-二氨二氯铂(Ⅱ)]是一种细胞毒性铂衍生物，作为烷化剂，是一种广泛使用的化疗药物[15]。顺铂可引起肝损伤[16]。氧化/亚硝化应激通常被认为是顺铂诱导的肝毒性的主要方面，它可以增加ROS/活性氮物质的产生和减少抗氧化防御成分，包括抗氧化酶(超氧化物歧化酶和过氧化氢酶)与非酶促分子谷胱甘肽。所有这些机制都可能导致肝损伤，例如标准剂量的脂肪变性和胆汁淤积。尽管如此，轻微的AST升高并不罕见。在高剂量时，肝脏相关指标异常，特别是AST和ALT。未在文献中发现为预防肝损伤对于剂量减少的要求。

3 抗生素抗癌药

蒽环类抗生素，如阿霉素和表柔比星是细胞毒性剂，其通过插入DNA碱基对并解开DNA螺旋而发挥作用，这导致DNA合成和快速分裂细胞凋亡的抑制[17]。这些抗生素抗癌药都是柔红霉素的半合成衍生物，具有活性和毒性。它们的使用在很多亚型肿瘤中很常见，无论是在转移性环境还是辅助治疗中。在多柔比星治疗中，高达40%的患者出现血清转氨酶升高，但升高通常无症状且短暂，即使继续治疗也能消退[18]。然而，据报道，多柔比星和表阿霉素很少出现伴有症状和黄疸的急性肝损伤。多柔比星及其类似物通过微粒体酶在肝脏中代谢，产生毒性或免疫原性中间体可能引发肝损伤。与阿霉素和表阿霉素治疗相关肝损伤的严重程度通常是轻微的并且是自限性的。事实上，这些药物本身并没有与急性肝衰竭、慢性肝炎或消失胆管综合征的病例有特殊关联。

4 微管作用剂

4.1 紫杉醇 紫杉烷类是一组抗肿瘤药物，具有独特的作用机制，可作为有丝分裂的抑制剂。紫杉醇是该化学组中的第一种化合物，最初是从西洋参树的树皮中分离出来的，是一种复杂的二萜类分子，含有一个中心的八元紫杉烷环。它是一种有效的抗肿瘤药物，其作用机制可能是通过其与微管蛋白的结合来介导，微管蛋白在细胞分裂的有丝分裂期是重要的。紫杉醇的结合阻止细胞骨架微管的分解，阻止细胞分裂并导致细胞死亡[19]。紫杉醇与7%～26%患者的血清转氨酶升高有关。同时发生ALP升高和偶尔轻度胆红素升高的比例也增加。治疗期间出现的轻度肝损伤可能是受紫杉醇抑制微管功能的直接影响。毒性作用和药代动力学的前瞻性研究[19-20]表明，与未使用紫杉醇治疗组相比，胆红素或转氨酶异常的患者具有更多的毒性作用(特别是骨髓抑制)。

4.2 多西紫杉醇 多西紫杉醇是一种复杂的二萜类分子，含有一个中心的八元紫杉烷环，是紫杉醇的半合成类似物，也是欧洲红豆杉针叶提取物的衍生物。具有比紫杉醇更好的药代动力学和不同副作用[21]。多达一半的受治疗患者血清氨基转移酶升高，多西紫杉醇可能对肝细胞有直接的毒性作用，这解释了治疗期间血清酶升高频率的增加，尤其是高剂量时[22]。多西紫杉醇在肝脏中被细胞色素P450系统代谢，主要是CYP3A4、胆红素和(或)转氨酶升高导致药物清除率降低，多西紫杉醇相关毒性风险增加。因此，对于胆红素水平高于正常值上限的患者或AST和(或)ALT水平大于正常值上限1.5倍的患者，不应使用该药物。

5 结论

化疗药物均会引起不同程度的肝损伤，主要表型是肝细胞脂肪变性、肝内胆汁淤积、肝细胞坏死及肝脏血管损坏。临床可表现为，ALT、AST、TBil水平升高以及组织病理改变[2]。不同的抗肿瘤化疗药物所致肝毒性及机制有所不同，因此在临床使用化疗药物对抗肿瘤及各种疾病的同时，应当注意对于肝脏的保护，如监测临床相关指标以完成对于药物剂量的调整，必要时合用保肝剂(如谷胱甘肽等)，以达到治疗的最大效益。