高龄老年非瓣膜性房颤患者应用新型口服抗凝药物的情况分析

随着世界人口老龄化加剧，老年人随着年龄增长窦房结逐渐纤维化，窦房结功能退行性减退，房颤的发病人数在明显增加，年龄是导致心房纤颤发生的独立危险因素，房颤的发病率呈逐年上升趋势，房颤已成为高龄人群最重要的发生脑卒中的危险因素。房颤导致的缺血性卒中，在病死率、残疾率、复发率和疾病负担方面远超过其他非心源性卒中。房颤是一种常见的心律失常，使患者心房失去了有效的收缩和舒张，心脏泵血功能恶化，房室结对快速心房激动的递减传导，引起心室极不规则，因此心室率紊乱、心功能受损和心房附壁血栓形成是房颤病人的主要病理特点[1]。国外数据显示，60～70岁人群的房颤患病率为3.7%～4.2%，80岁及以上高龄人群房颤患病率高达10%～17%[2]。国内临床发现高龄老年患者，在≥80岁的人群中高达7.5%[3]。临床上心房颤动尤其伴有长RR间期的房颤患者血栓几率增加，房颤导致脑卒中病死率增加。所以有效预防血栓形成，特别是预防脑卒中的发生，是目前迫切解决的问题。由于心力衰竭、高血压病、年龄、糖尿病等各种慢性疾病作为潜在危险因素的影响，这就加大了监测抗凝的强度与出血风险评估的难度[4]。笔者讨论高龄老年非瓣膜性房颤患者应用新型抗凝药物在临床的重要性，探讨传统抗凝药物如华法林和新型口服药物对房颤患者治疗的疗效和综合评价。

1 高龄老年房颤患者在抗凝治疗中的获益

老年房颤患者的治疗原则转复、控制心室率、抗凝治疗3种方法。①转复：房颤转复困难且抗心律药不良反应大，老年人肝肾功能下降，尽量减少药物的摄入来减少不良事件的发生。房颤转复及维持窦性心律困难，并且影响因素较多，对此不多加讨论。②控制心室率：持续性房颤患者选择适当控制心室率和预防血栓栓塞，预后与经复律后维持窦性心律者并无显著差别，尤其适用于高龄老年房颤患者[3]。③抗凝治疗：老年房颤患者具有更高的卒中风险及致死率和致残率，未抗凝患者再发房颤相关的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作的风险很高，高龄患者更为显著[2，5-7]。永久性的房颤患者需要长期服用药物，药物种类的选择成为预防血栓与出血的关键因素。房颤患者的栓塞发生率较高，对于非瓣膜病房颤患者，CHADS2-VASc评分≥2的患者发生血栓栓塞危险性较高，如无禁忌证需抗凝治疗。抗凝治疗使凝血酶原时间国际标准化比值（INR）维持在2.0～3.0能安全而有效预防脑卒中发生，但高龄老年房颤患者抗凝治疗强度凝血酶原时间国际标准化比值INR维持在1.5～2.5更安全些，故老年房颤患者早期积极的抗凝治疗十分重要[8]。尽管高龄老年房颤患者抗凝出血风险更高，但无论CHADS2-VASc评分1～2分还是＞3分，接受抗凝治疗的无事件生存率均高于未抗凝治疗者，在治疗效果上更有优势。

2 高龄老年慢性房颤患者抗凝治疗现状及风险

在非瓣膜性房颤患者每年发生缺血性卒中的风险是非房颤患者的2～7倍[9]。有效预防血栓形成，预防脑卒中的发生，无论从患者还是医师角度都是受益的。慢性房颤合并高龄、高血压、心脏增大、心功能低下、糖尿病、有脑卒中史等高危因素患者应长期应用华法林预防栓塞并发症，但是在临床上长期应用华法林也存在许多问题。华法林的抗凝血治疗窗窄，剂量个体差异大难以掌握，发生作用比较迟缓，需要定时监测INR，患者极不方便，出血发生率高，其药理作用容易受多因素影响如药物、食物。因此，患者口服华法林的耐受性、依从性差。尽管有明确的用药指南，大量患者并没有应用或没有正确应用华法林，并且存在出血倾向等抗凝血禁忌证的患者则无法获益。但华法林不良反应是有出血的风险，且需要监测。近年来随着临床药物不断的升级与大量试验的进行，新型口服抗凝药（noval oral anticoagulants，NOAC）如阿哌沙班、达比加群酯等药物成为房颤患者的福音。NOAC使用无需监测凝血指标，可以尽量减少出血事件的发生。对于预防房颤血栓栓塞上香豆素类抗凝剂华法林因治疗窗较窄、起效慢，个体差异较大，食物及药物相互作用影响多，剂量调整依赖实验室检测等问题，在临床应用上受到较大限制[10]，相关研究显示，我国房颤患者口服抗凝药物治疗的人数仅有11.2%[11]，而欧洲国家使用华法林进行治疗的比例为63.9%，使用抗血小板进行治疗的比例则为27.1%。因而尽管目前研究表明抗凝治疗获益在老年人群中更为明显，但老年房颤患者同时也面临着更高的抗凝出血风险，因此在抗凝治疗中，需要更加充分的权衡卒中与出血风险，谨慎选择合理抗凝治疗方案。

3 传统抗凝药物在高龄老年房颤患者中的应用情况

临床使用中，传统抗凝药物主要为肝素和香豆素类抗凝剂。肝素包括普通肝素、低分子肝素等；香豆素类包括双香豆素和华法林等。双香豆素目前临床应用较少，经典的口服抗凝药物为华法林。华法林为维生素K拮抗药，是通过抑制维生素K依赖性凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ的羧化而达到抗凝目的。临床研究显示，华法林平均治疗达标时间约为57%，然而该指标需≥70%才能达到有效抗凝治疗的效果华法林可使房颤患者发生卒中的相对风险降低62%，病死率降低25%[12]。

因为老年患者药物代谢速度减慢，血浆半衰期延长，肾小球滤过率减少，可使药物在体内蓄积，增强药物效力。并且随着年龄增高，肝肾功能减弱，凝血因子合成减少，维生素K吸收障碍，因此使用抗凝血药物存在自发性出血风险[13]。因此，抗凝药物华法林使用中，会出现游离华法林血药浓度升高，出血风险增加的情况，从而限制了华法林在老年房颤患者中的使用情况。

华法林的抗凝血治疗窗窄，剂量个体差异大难以掌握，发生作用比较迟缓，需要定时监测INR，患者极不方便，出血发生率高，其药理作用容易受多因素影响如药物、食物。因此，患者口服华法林的耐受性、依从性差。尽管有明确的用药指南，大量患者并没有应用或没有正确应用华法林，并且存在出血倾向等抗凝血禁忌证的患者则无法获益。

4 新型口服抗凝药在高龄老年房颤患者中的应用情况及前景

目前新型抗凝药物，可阻断凝血瀑布中某一项关键环节，从而达到抗凝疗效，新型抗凝药物在治疗过程中不需要常规检测凝血功能，大出血与华法林相仿，便于患者长期服用[14]。除此之外，华法林因为它的临床应用局限性，给这种新型药物的研究提供了肥沃的土壤。亦有多项研究报道了立伐沙班与华法令应用于房颤患者脑卒中的疗效[15-16]。

临床中常用的新型抗凝药物包括直接凝血酶抑制剂，如达比加群酯；直接凝血酶Xa因子抑制剂，如利伐沙班、阿哌沙班和依托沙班等。达比加群酯在胃肠道吸收后转化为具有抗凝活性的达比加群，达比加群与凝血酶结合，通过阻断凝血酶将纤维蛋白原转化为纤维蛋白，从而发挥抗凝效果。达比加群酯口服后，可迅速被胃肠道吸收，血浆浓度峰值在2 h内达到，半衰期为12～14 h，肾功能不全半衰期可延长，80%由肾脏代谢。不经过肝细胞P450代谢，药物相互作用少。与华法林相比，达比加群酯具有血浆浓度稳定，较少的药物-食物相互作用，并且无需监测INR，对于老年人和肾功能损害，只需调整剂量，出血风险相对较低。

对于高龄老年患者，药物代谢速度和药物分布发生变化，如药物代谢速度减慢，血浆半衰期延长，肾小球滤过率降低，均会影响新型口服抗凝药物在老年患者体内的变化。如：达比加群酯80%经过肾脏清除，利伐沙班为33%，阿派沙班为27%，依度沙班为50%，给药时需密切监测老年肾功能情况调整用药剂量。ESC推荐：当肌酐清除率（Ccr）为30 ml/min≤Ccr＜50 ml/min时，达比加群酯剂量为110 mg bid，当肌酐清除率Ccr＜30 ml/min 时禁用达比加群酯，年龄≥80 岁的患者使用达比加群酯剂量为110 mg bid；美国FDA推荐：当Ccr＜30 ml/min时，达比加群酯剂量为75 mg bid。非瓣膜病房颤患者利伐沙班常规计量为20 mg qd，当15 ml/min≤Ccr＜50 ml/min 时，减量为15 mg qd。阿派沙班用于非瓣膜病房颤患者的常规计量为5 mg bid，当年龄≥80 岁，体质量≤60 kg、Ccr≥133 μmol/L中2项使用计量调整为2.5 mg bid[17]。

针对高龄老年房颤患者理想的抗凝药物应有便利、快速的给药方式，同时治疗窗宽，高效、不良反应低，药/食相互作用少，可用于肝肾功能异常患者，无需常规监测和频繁的剂量调整，有可利用的拮抗药，因此近十年来，国内外陆续上市了数种NOACs，具有无需监测，治疗窗宽，安全性高等特点，逐渐代替华法林的抗凝地位。荟萃分析表明，新型口服抗凝药物利伐沙班与华法林相比，可使房颤病人发生卒中及系统性栓塞危险下降12%[18]。但新型抗凝药物普遍价格较贵，患者经济负担较重，影响患者治疗效果。也有研究显示，新型抗凝药在老年非瓣膜病房颤患者中的应用总体安全有效，但是远期疗效和长期安全性还需要进一步评价。

综上所述，在临床上高龄房颤患者是脑卒中的高危人群，使用抗凝药物治疗前应对血栓和出血风险进行充分评估，把INR控制在1.6～2.6的药物抗凝剂量应该是相对安全、有效的。根据专家治疗共识对CHADS2评分≥2分NVAF患者血栓栓塞一级预防试验荟萃分析表明，抗凝治疗使缺血性脑卒中的相对危险度降低64%[19]。在现有的资料当中对NOAC的疗效是给予肯定的态度。相关的研究表明，对房颤患者采用有效的抗凝治疗，可以降低血栓栓塞并发症的发生率[20]；而对于已经发生过血栓栓塞并发症的房颤患者来说，抗凝治疗对其意义更为重大。患者尽管华法林有很多临床应用限制，但是对于经济条件相对不发达地区，相对于价格昂贵的新型口服抗凝药物，华法林更有患者依从性，如果进行严格的实验室监测，它可能成为最理想的房颤患者预防血栓的药物。当然不排除NOAC未来未必不能成为最好的选择。NOAC在临床上的应用还有待进一步的研究。