输血相关治疗应用于新冠病毒肺炎救治中的思考*

李剑平 李晓丰 赵立哲 王宏阳 李伟伟 林园 刘景汉

新型冠状病毒肺炎（COVID-19）是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）所致疾病。新型冠状病毒是一种有包膜新型病毒，病毒颗粒常为多形性，直径60～140 nm，其基因特征与SARS-CoV（Sevre acute repiratory Syndrome Coronavirus）和MERS-CoV（Middle East Respiratay Syndrome Coronavirus）有明显区别，其同源性分别为79%和50%，但与蝙蝠SARS样冠状病毒具有约88%的同源性[1]。COVID-19潜伏期为1～14天，多为3～7天。临床表现流感样症状，以发热、干咳、乏力为主要表现。重症病例多在1周后出现呼吸困难，危重型患者快速进展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍及多器官功能衰竭等。根据症状严重程度，临床分为轻型、普通型、重型和危重型[2]。虽然新冠肺炎的救治工作主要由感染科、呼吸科及重症医学科等专业医师承担，但由于输血相关技术已经用于新冠肺炎治疗，所以输血科医师也参与了相关治疗工作。本文就针对可能的致病机制应用输血相关治疗进行新冠肺炎救治，以及输血科如何发挥专业优势，积极参与救治工作提出一些建议和思考。

1 新型冠状病毒感染的可能致病机制

1.1 新型冠状病毒复制造成的宿主细胞损伤：新型冠状病毒主要在Ⅱ型肺泡上皮细胞中复制，可以造成组织细胞损伤和破坏，细胞破坏的主要表现形式为细胞凋亡，而细胞凋亡是宿主抑制病毒复制和抵抗病毒的一种策略[3]。通常，病毒造成的损伤与体内病毒载量有关。

1.2 免疫反应造成的损伤：病毒进入体内会激活人体的非特异性及特异性免疫系统。首先病毒会激活免疫细胞产生细胞因子，细胞因子则会激活更多的免疫细胞。一般情况下，这种反应是受自身免疫系统调节和控制的，不会产生过多的细胞因子，既能杀灭病毒，又不会造成严重自身组织细胞损伤。但在某些不明情况下，调节机制会失控，使细胞因子不受控制的大量产生，形成所谓的“细胞因子风暴”[4]。细胞因子风暴可形成严重的炎症反应，对组织器官产生严重损伤，例如可表现为急性肺损伤及呼吸窘迫综合征[5]。此外，还可造成血管、肝脏、肾脏、心脏等组织器官损伤，导致出血、凝血功能障碍、肝肾功能障碍及酸碱平衡失调等。严重者最终会因呼吸衰竭、缺氧、心脏骤停、休克等而死亡。研究显示，免疫性致病机制与新冠肺炎的严重程度密切相关[6]。

1.3 自由基损伤：病毒侵入组织器官，可以使组织处于缺氧状态，能量代谢发生障碍，细胞色素氧化酶无法将氧还原成水，氧原子便会被夺去一个电子，由无害的氧变成具有杀伤力的活性氧自由基。氧自由基脂质过氧化作用破坏各种膜的结构和功能，破坏线粒体，断绝细胞的能源，毁坏溶酶体，使细胞自溶[7，8]。自由基可以通过一些机制形成急性肺损伤[9]。自由基也可严重损伤心肌细胞膜，大量离子由心肌细胞内溢出，而后者可以扰乱控制心脏搏动的电流信号，引起心室颤动，从而导致死亡。体内自由基堆积也是肿瘤和衰老的原因之一。除上述可能机制外是否还有其他机制，如免疫系统损伤、暴发性心肌炎等，还需要进一步研究。关于新冠肺炎的可能致病机制仍存在一些争议。如很多专家认为细胞因子风暴不是新冠肺炎的致病机制，理由一是新冠肺炎患者细胞因子增加不明显；二是新冠肺炎患者主要是肺损伤，全身症状不明显。因此，新冠肺炎的致病机制还不十分明确，需要深入研究。可以认为，新冠肺炎是上述发病机制综合作用的结果，在不同病人、不同发病阶段、不同临床分型，上述发病机制可能分别起不同的主导作用。例如，ICU中的危重型患者细胞因子水平更高[6]。

2 应用于新冠肺炎的输血相关治疗 如上所述，新型冠状病毒感染致病机制复杂，应根据不同致病机制，采用多学科及中西医结合综合治疗。不同病人，相同病人不同发病阶段、不同临床分型（轻型、普通型、重型、危重型）应选择不同的治疗方法，以一种治疗方法为主，其他治疗方法为辅。既要遵循《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》，又要有所创新。

输血科的职能在《医疗机构临床用血管理办法》中有明确规定，其中包括“根据临床治疗需要，参与开展血液治疗相关技术”。新冠肺炎治疗中可以应用的康复者血浆治疗、血浆置换和间充质干细胞治疗，均为输血相关技术。输血科应利用在这些技术上所具有的专业优势，针对新冠病毒可能的致病机制，选择适当技术，积极参与新冠病毒肺炎治疗。

2.1 康复者血浆治疗：目前，新型冠状病毒肺炎治疗还没有抗病毒的特效药。一些认为有抑制病毒作用的药物仍在临床试验中。因为康复者恢复期血浆中含有特异性抗体，可以中和新冠肺炎患者体内病毒，因此，较早版本《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》将恢复期血浆治疗纳入其中。从“试行第六版”开始，恢复期血浆治疗已经从其他治疗措施中的可选择疗法，正式列为重型和危重型病例的治疗方法，主要适用于病情进展较快、重症和危重症新冠肺炎患者，同时将“恢复期血浆治疗”改为“康复者血浆治疗”。为了规范康复者血浆治疗，国家卫健委办公厅和中央军委后勤保障部卫生局共同下发了《新冠肺炎康复者恢复期血浆临床治疗方案》，目前已更新为“试行第二版”。根据目前获得的治疗数据，康复者血浆治疗对体内仍有病毒存在的患者是非常有效的。

新冠肺炎并不是最先采用康复者血浆治疗的病毒感染疾病，SARS-CoV、MERS-CoV及H5N1感染都采用过康复者血浆治疗[10-13]。按照《国家卫生健康委办公厅关于开展新冠肺炎康复者恢复期血浆治疗重症、危重症患者的函》要求，各省成立了省级医疗专家组，指导康复者血浆治疗工作。很多输血专业人员成为省级专家组成员，在治疗工作中发挥了重要作用。

2.2 血浆置换技术：血浆置换是通过血液成分分离机，将患者的血浆从全血中分离出来，弃去含有致病物质的血浆，其他血液成分回输，同时补充等量新鲜冷冻血浆或人血白蛋白等置换液，从而达到治疗目的。SARS、MERS治疗均采用过血浆置换疗法[14-16]。新冠肺炎采用血浆置换的治疗机制是，通过血浆置换，除去患者体内过多的细胞因子，缓解“细胞因子风暴”，从而减轻免疫反应对机体的损伤。此外，血浆置换对于阻断和降低自由基损伤也具有重要作用。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》试行第六版已经把血浆置换作为“其他治疗措施”中的一种治疗方法用于重型和危重型病例治疗。在试行第七版，血浆置换已经作为血液净化治疗用于重型和危重型病例治疗。血浆置换是很多输血科的常规工作[17-19]，输血科具有技术优势，在新冠肺炎治疗中，应有所作为，让血浆置换成为重型和危重型患者救治的“硬核技术”。同时，输血专业人员要研究和解决血浆置换在治疗新冠肺炎中遇到的问题，为提高疗效和救治能力提供证据支持。

2.3 间充质干细胞治疗：间充质干细胞具有双向免疫调节作用，避免细胞因子或炎症因子不受控制的大量产生，抑制过度免疫反应，减少组织器官免疫损伤。间充质干细胞不但通过免疫调节发挥抑制免疫损伤的作用，还具有替代和修复损伤组织和抑制肺脏纤维化的作用。已有文献报告，在新冠肺炎治疗中间充质干细胞已经取得很好的疗效[20，21]。2月15日，科技部生物中心主任张新民在新闻发布会上证实，干细胞治疗能够抑制免疫系统过度激活，通过改善微环境促进内源性修复，可抑制肺部急性炎症进展，缓解呼吸窘迫症状，已经初步显示安全有效。3月2日，习主席在北京考察新冠肺炎防控科研攻关工作时指出，“要采取恢复期血浆、干细胞、单克隆抗体等先进治疗方式，提升重症、危重症救治水平”。可以预见，干细胞在新冠肺炎救治及其他疾病治疗中，一定会发挥重要作用。

干细胞应用属于细胞治疗，而输血是最早的细胞治疗，因此，输血科在干细胞治疗中具有先天优势。目前，国内很多大医院的输血科建立了干细胞实验室，也开展了一些研究工作。建议有条件的输血科，在新冠肺炎治疗中，参与干细胞治疗工作，为新冠肺炎救治做贡献。

3 体会与思考 新型冠状病毒肺炎作为一种新发呼吸道传染病不同于其他病毒感染性疾病，在治疗中基于理论研究的同时，具体开展输血治疗的实践工作中也遇到一些问题。

3.1 康复者献浆前的抗体检测问题：《康复者血浆临床治疗方案（试行第二版）》中明确要求血浆IgG抗体定性检测呈反应性且160倍稀释后按照试剂说明书要求检测仍为阳性反应，但是采集前并未强制检测其IgM与IgG抗体，因此采集血浆合格率的问题值得注意。

3.2 康复者血浆采集的最佳时期：康复者血浆主要作用就是其中的保护性抗体来中和患者体内的新冠病毒，因此选择合适的采集时机尤为重要，广大输血工作人员可以借鉴以往SARS、MERS等急性呼吸道传染病工作经验，研究分析新冠病毒IgG抗体的产生规律。在此基础上制定有针对性的招募和采集，既能保护康复者权益，又能将血浆的效用最大化。

3.3 康复者血浆治疗适应证的选择：《方案（试行第二版）》中表明“病情进展较快、重症、危重症新冠肺炎患者”可以应用血浆治疗。但新冠病毒肺炎本身容易感染身患基础疾病、免疫力低下的人群，如何将适应人群与其他人群本身疾病的进展相区分，是否有特异性较强的实验室数据并与临床指征相结合做综合判断，这有待于全国输血人员汇集各方面的数据来分析。

3.4 康复者血浆输注的时机：基于抗体中和病毒的免疫性基础，理论上应在病毒大量复制前输注最佳，但是如何精准把握这个时间很重要，否则一旦“细胞因子风暴”形成，无法预知康复者血浆内是否包含大量细胞因子以及输入后会否加重器官损害。

3.5 康复者血浆输注剂量：康复者血浆抗体滴度大于多少就可能具有疗效，输注剂量是否应与血浆抗体及患者体内的新冠病毒核酸拷贝数相关。

3.6 康复者血浆能否阻断由普通型向重型及重型向危重型发展，康复者血浆输注后疗效评价等，输血专业人员要通过临床研究加以解决，以便为提高康复者血浆治疗疗效提供依据。

3.7 康复者血浆是否需要灭活，血站常用的亚甲蓝病毒灭活技术能否杀灭新冠病毒，IgG抗体损失率如何，有无新的更适合于新冠病毒的灭活技术，这都有赖于采供血系统科研人员做进一步探索。

3.8 血浆置换中患者身体承受能力：血浆置换过程中必然会有一小部分血液离体循环，反复进入人体会对心肺功能造成极大冲击，另外因为在置换过程中使用抗凝剂和损失部分凝血因子也会影响其凝血功能。在《新冠病毒肺炎诊疗方案（试行第七版）》中血浆置换可用于“重症、危重症细胞因子风暴早中期的治疗”，但是重症和危重症患者绝大多数心肺功能已严重受损，部分患者发生呼吸衰竭，凝血功能也已发生障碍，因此精准选择合适的患者做血浆置换，需要输血科医师与临床医师根据临床指征、实验室数据、影像学资料共同作出判断。

3.9 干细胞研究的科学性问题：现阶段主要研究的干细胞是间充质干细胞、胚胎干细胞，原理是干细胞诱导分化成肺脏各功能细胞并分泌相应细胞因子，从而起到控制炎症、修复损伤的作用。输血科研人员要用科学的态度去进行临床试验，掌握其正向调节机制和反向调节机制，要充分了解其有效性和安全性，并进行安全评估后才能为临床降低新冠肺炎危重患者死亡率提供新的治疗方案。

4 结语 长期以来，输血科只是医院中的辅助性科室，位于医技科室系列。2016年7月，国家标准化管理委员会正式将输血医学列为临床医学下的二级学科，输血医学的发展进入新时代。虽然输血科近些年有了快速发展，但输血科的现状与其他临床医学二级学科相比无论是从人员素质、技术储备、研究基础、还是科研水平等方面还有一定差距。这次新冠肺炎疫情为输血科发展提供了一次机遇，因此，输血人要抓住机遇，敢于担当、勇于作为，利用专业优势，在新冠肺炎救治中发挥重要作用，使输血科成为名副其实能够承担作为临床医学二级学科职能的科室。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突