外阴癌术后调强适形放疗15 例临床观察

蒋美萍，李康明，吴星娆

（云南省肿瘤医院，昆明医科大学第三附属医院放射治疗中心，云南昆明 650118）

外阴癌多发于绝经后女性，发病率约占女性生殖道恶性肿瘤的3%～5%[1]，90%的原发外阴癌为鳞状细胞癌。治疗上，早期肿瘤以手术为主，局部晚期肿瘤行手术结合放疗，转移病例行姑息、对症及支持治疗。对于术后病理具有高危因素患者，术后放疗可以明显降低术后复发的风险，显著提高患者的生存率。对于术后放疗患者，多采用二维放疗技术，常规二维技术常使用双侧腹股沟和（或）外阴局部单前野、盆腔前后对穿野照射，因靶区所处的深度平面不同，存在靶区剂量分布不均匀，射野衔接处剂量超量或欠量，以及射野内危及器官受照射剂量高等问题，导致了治疗后复发及放疗相关的严重副反应。随着影像学及电子计算机技术发展，调强适行放疗应用广泛。调强适形放疗技术（intensity modulated radiotherapy，IMRT）对放疗靶区高度适行，在提高肿瘤剂量的同时最大限度地较少正常组织受量。近年来有关外阴癌术后调强放疗的报道不多，相关报道提示调强放疗可提高治疗疗效，降低正常组织受照射剂量，从而提高了患者的耐受性。2014 年11 月至2016 年5 月，云南省肿瘤医院放疗中心采用适形调强放射治疗技术治疗15 例外阴癌术后需行放疗患者，取得了较好的疗效，现将治疗结果分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

可手术外阴癌15 例；年龄38～73 岁，中位年龄57 岁。鳞癌14 例，恶性肿瘤（病理未分型）1 例。按照FIGO（2009 年）分期标准[2]：ⅢA 期5 例，其中1 例术后放疗前发现腹股沟及盆腔淋巴结转移；ⅢB 期10 例，其中3 例合并盆腔淋巴结转移；15 例患者均外阴局部切缘阴性并肿瘤距切缘距离大于8 mm。所有患者均经有术后病理诊断。

所有患者放疗计划评估均满足靶区及危及器官要求：靶区剂量包括至少95%靶区体积，小肠平均V30、V40 分别为：36.7%、20.6%；膀胱平均V50 为6%；直肠：平均V50 为1%，平均最大剂量为4 886 cGy，平均剂量为3 453 cGy。所有患者均完成治疗并定期随访，其中1 例术后合并腹股沟及盆腔淋巴结转移患者，行淋巴结局部同步加量，因放疗中局部皮肤破溃疼痛，中断放疗3 周后继续返院完成治疗，其余14 例患者均无中断完成放疗。患者放疗时间为36～45 d，平均为39 d，随访时间4～54 个月，中位随访时间36 个月。

1.2 治疗方法

15 例患者均先行“根治性外阴+双侧腹股沟淋巴结切除术”，术后依据病理结果行术后放疗，对于术后发现腹股沟及盆腔淋巴结的患者，给予淋巴结局部同步加量放疗。术后放疗开始时间均在手术后3 个月以内，所有患者均行术后同步放化疗治疗，同步化疗采用单药顺铂30 mg/(m2·周)，放疗期间进行，共5～6 周。放疗技术采用调强适形放疗，患者仰卧位，热塑体模固定，增强CT 扫描上、中、下腹及盆腔，层厚5 mm。靶区勾画原则：GTVnd 为体检或影像学检查提示的转移淋巴结，PGTVnd 为GTVnd 外扩6 mm；CTV 包括：双侧腹股沟、髂外、髂内淋巴结引流区和（或）外阴部位。PTV 为CTV 外扩6 mm，且外边界均缩至皮下5 mm。处方剂量：PGTVnd 59.8～62.4 Gy/26f，2.3～2.4 Gy/f；PTV 46.8～49.4 Gy/26f，1.8～1.9 Gy/f。危及器官剂量限量：小肠V30＜40%或V40＜30%，直肠V50＜5%，膀胱V50＜30%。

1.3 评价方法

观察的主要指标包括治疗的疗效及毒副反应。治疗的疗效采用总生存时间、3 a 的生存率进行预后评价，疗效评价包括外阴局部、双侧腹股沟及盆腔淋巴结引流区。生存时间为入院时间到末次随访时间或死亡时间，失访者以末次随访时间计算。治疗毒副反应的主要指标有3 项：（1）治疗期间的主要急性毒性反应：骨髓抑制、胃肠道反应；（2）治疗的远期毒副反应：放射性肠炎、放射性膀胱炎；（3）双侧腹股沟区放疗后皮肤纤维化以及双下肢水肿。放疗毒性按照RTOG/EORTC 标准评价[3]。

2 结果

2.1 疗效评价

至最后随诊日期，患者中位生存时间为40 个月，3a 局部控制率及生存率均为80%；随访中1例患者治疗结束后4 个月死亡，死因不详；2 例术后合并盆腔及腹股沟淋巴结转移患者，放化疗后3个月复查，B 超及CT 检查均提示淋巴结未控，给予“TP”方案化疗1 周期后出院，后肿块局部破溃，放化疗结束后分别在6、10 个月因病情进展死亡。余12 例患者至发文时均无肿瘤复发转移存活。

2.2 毒副反应

放化疗期间的急性不良反应，主要是骨髓抑制和胃肠道反应：Ⅲ度骨髓抑制发生率20%（3/15），无Ⅳ度骨髓抑制发生。Ⅱ度肠道反应的发生率为40%（6/15），无Ⅲ及Ⅳ度胃肠道反应发生。上述急性反应发生后经补液、对症治疗后均好转并继续按计划治疗。放疗中仅1 例出现Ⅰ度膀胱反应，无Ⅱ级及以上膀胱反应发生，Ⅰ度膀胱反应患者未给特殊处理，治疗结束后好转。1 例合并淋巴结局部加量的患者放疗中局部皮肤破溃疼痛，放疗皮肤反应Ⅲ度，中断放疗3 周皮肤反应好转。

晚期不良反应：主要是术后及放疗后双侧腹股沟区皮肤、皮下组织的反应，表现为皮肤的色素沉着及皮下组织轻、中度纤维化改变，呈Ⅰ、Ⅱ级反应，无Ⅲ级及以上反应发生：无1 例患者出现放射性直肠炎及膀胱炎。1 例患者出现双侧下肢的轻度肿胀。无患者发生肠瘘及肠梗阻。

3 讨论

外阴癌是女性生殖道少见的恶性肿瘤，治疗上，早期患者以手术治疗为主，而中晚期则以手术联合放化疗、靶向治疗等综合治疗及个体化治疗[2，4]。普遍认为，对外阴癌术后存在病理高危因素者，包括：手术侧切缘或基底未净、肿瘤距切缘近（＜8 mmm）、腹股沟淋巴结转移或肿瘤浸透淋巴结包膜等，术后辅助放疗能显著降低复发率，提高生存率[5-6]。相关研究显示，切缘以及淋巴结状态是外阴癌重要的独立预后因素。Faul 等[7]发现术后切缘阳性或无瘤边带＜8 mm 者，辅助放疗复发率明显低于不放疗组，复发的风险由58% 降至16%。Viswanathan 等[8]研究得到外阴癌术后无瘤边带≤5 mm 者具有高的复发风险。腹股沟淋巴结有无转移对患者生存率有明显影响，相关文献报道合并淋巴结转移患者的5 年生存率由70%～93%下降至25%～41%[9-10]。FIGO 2009 年版分期系统对外阴癌腹股沟淋巴结的转移更加细化，以指导个体化治疗。目前观点认为，对于患者出现腹股沟阳性淋巴结2个以上微转移（≤5 mm）、1 个大体转移（＞5 mm）或淋巴结包膜外侵均应接受术后辅助放疗。Ⅰ类证据已经显示，对于术后合并2 及以上腹股沟淋巴结转移患者，放疗可显著提高患者的生存率。放疗靶区包括腹股沟及盆腔淋巴结引流区。常规二维放疗的设野为双侧腹股沟区与外阴局部为单野电子线照射或X 线混合电子线照射，盆腔淋巴结引流区另设前后对穿野X线照射（野中间加3 cm 挡铅保护直肠）。该技术的缺陷包括：（1）外阴局部及双侧腹股沟野单野照射，两靶区不在同一平面，存在靶区内实际剂量不足的问题；（2）盆腔常规前后对穿野照射，照射野内小肠、直肠、膀胱及骨髓受照射剂量高，与处方剂量相同甚至高于处方剂量，导致放疗相关的毒副反应加重；（3）盆腔野与外阴局部、双侧腹股沟野两野衔接处存在剂量不足或超量的问题，常导致肿瘤复发或局部的严重不良反应。

调强适形放疗是目前放射治疗发展的主流方向，其精确的靶区定位和照射，靶区内剂量分布均匀，在增加肿瘤区剂量的同时明显降低周围危及器官的受量，从而提高肿瘤的局部控制率，降低正常组织放疗并发症的发生率[11-12]。目前有关调强适行放疗在外阴癌放疗中的报道较少。Beriwal 等[13]采用IMRT 技术对外阴癌患者进行术后辅助放疗，治疗中位剂量50.4 Gy，治疗中发现皮肤、直肠、膀胱等危及器官的剂量明显下降，患者的耐受性良好，2 a 存活率达100%。2015 年Khosla 等[14]对8 例术后外阴癌患者行放疗，对所有患者的3D-CRT 及IMRT 计划进行比较，得出结论：与3D-CRT 对比，IMRT 在靶区覆盖率、均匀性及靶区适形度较前者更好，同时降低了靶区周围邻近危及器官受照射射剂量，研究结果认为IMRT 在保持TCP 的同时减少了NTCP。2017 年美国Yuan James Rao 等[15]对2005 年至2015 年接受调强适行放疗的39 例外阴鳞癌患者进行回顾性分析，其中21 例接受术后调强适行放疗，结果显示3 a 的局部控制率及总生存率分别为89% 和67%，无3、4 级的急性血液毒性、胃肠道及泌尿生殖道毒性，无慢性的3、4 级的胃肠道及泌尿生殖道毒性。提示术后调强适行放疗可以有更高局部控制率，降低放疗相关毒副反应。以上资料进一步证实了调强适行放疗方法在外阴癌放疗中的应用前景。2012 年国内钟薇等对局部晚期外阴癌患者16 例术前施行调强适形放疗[16]，除了可获得缩小肿瘤，提高切净率，减少盆腔脏器的切除，提高患者生活质量外，还可缩短术前待床时间，减少放疗不良反应，从而获得满意的近期疗效。目前国内未见调强适行放疗在外阴癌术后放疗中应用的相关报道，云南省肿瘤医院放疗中心对15 例术后病理有高危因素患者行调强适行放疗，并进行治疗后的随访，观察患者的总生存时间、生存率及放疗相关毒副反应。患者中位总生存时间为40 个月，3 a 的总生存率为80%；Ⅲ度骨髓抑制发生率20% (3/15)；Ⅱ度肠道反应的发生率为40%（6/15），无Ⅲ及Ⅳ度胃肠道反应发生。患者出现Ⅲ度骨髓抑制主要考虑同步化疗对骨髓造血功能的影响，国内方羿等2017 年报道[17]对68 例局部晚期宫颈癌采用放化疗治疗骨髓抑制发生率为：20.59%，与我院研究结果（20%）相近。随访中存活患者无双侧腹股沟区及外阴严重萎缩及皮下纤维化、下肢严重淋巴水肿、尿道、阴道狭窄、直肠溃疡等晚期放疗并发症发生。

调强适形放疗技术由于对放疗靶区高度适行及可对对射野内各点剂量调节，在外阴癌术后患者放疗中，对术后需要预防性照射的靶区一体照射，不存在二维治疗时不同靶区衔接处间剂量欠缺或超量，且靶区内剂量分布均匀，正常组织受照射剂量低。本研究结果提示对于存在术后高危因素的外阴癌患者，调强放射治疗解决了二维治疗技术中存在的问题，可以取得很好的疗效，且治疗的毒副反应轻。因本研究病例数少，且前期一些相关研究已显示常规二维放疗靶区剂量分布不理想，周围正常组织受照射剂量高，治疗期间及治疗后放疗相关毒副反应重，对治疗效果有影响，故本次研究未与常规二维放疗做随机对照研究。对于调强放射治疗在外阴癌术后放疗中的长期疗效及优势，尚还需要进一步随访研究和循证医学评价。