基于制剂原料物理特性的贞芪利咽颗粒成型工艺优选

曹 惠，廖凤美，吴海军，赵 宁

（金陵药业股份有限公司南京金陵制药厂，南京 210038）

中药颗粒剂是在中药汤剂基础上发展起来的现代剂型，具有便于携带、稳定性好、服用方便的特点。贞芪利咽颗粒是中药颗粒制剂，分为有糖型和无糖型，由女贞子、黄芪、丹参、泽漆四味中药组成，具有养阴益血、化痰祛瘀的功效［1］，用于慢性咽炎属气阴两虚兼有痰瘀证，证见：咽部不适，或干燥，或咽痒，或有异物感，或咽灼热感，清嗓作咳，神情乏力等。本试验基于原料及辅料的物理特性，对该制剂干燥和制剂成型工艺进行系统的考察和筛选，针对其生产时间长，过程控制繁杂进行工艺优化。

1 材料与方法

1.1 仪器赛多利斯电子分析天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；水分测定仪MA160-1CN 型［赛多利斯科学仪器（北京）有限公司］；液相色谱仪（安捷伦科技有限公司）；真空干燥器ZG-13（武进市孟河制药机械厂）；带式真空干燥器DGJ-7-10 型（温州兄弟机械阀业有限公司）；脉动真空干燥器（常州震华科技）；万能粉碎机30B 型（江阴市宏达机械制造有限公司）；高效筛粉机ZS-600 型（江阴市宏达粉体设备有限公司）；湿法混合制粒机HLSH2-6 型（北京航空工艺研究所）；摇摆式颗粒机LYK160A 型（宝鸡忠诚制药机械有限责任公司）；热风循环蒸汽烘箱CT-C-ll 型（南京鑫长江制药设备有限公司）；干法制粒机（迦南科技，北京国药龙力）。

1.2 试剂药材齐墩果酸对照品（批号110709-201808）、熊果酸对照品（批号110742-201823）均购自中国食品药品检定研究院，女贞子（批号Z070-1909-01）、黄芪（批号Z008-1909-01）、丹参（批号Z046-1909-01）、泽漆（批号Z069-1909-01）均购自广东香雪医药有限公司，蔗糖（批号20190323 嘉兴市白浪淀粉制品有限公司），糊精（批号H190602 江苏昕宇药业有限公司），高粘度糊精（批号FS001-19-1 江苏昕宇药业有限公司），甜菊素（批号20171110 曲阜圣仁制药有限公司），淀粉（批号190510 安徽山河药用辅料有限公司），乙醇（批号1907112601 安徽安特食品股份有限公司）。

1.3 浸膏干燥方法优选

1.3.1 不同的干燥方法

1.3.1.1 减压真空干燥器［2-4］这是一种采用中间加热法的厢式干燥器，内室配有钢支架和加热盘管，通过蒸汽加热空气，使热空气每通过一次物料盘再次得到加热，可保证室内上下层干燥盘内物料干燥均匀；同时通过保持内室真空状态，使浸膏形成疏松多空的干燥状态，便于烘干后浸膏的粉碎操作。在干燥过程中，物料损耗少，但干燥时间较长，应时刻监控干燥温度、蒸汽压力和真空度。

1.3.1.2 真空带式干燥［5］真空带式干燥是一种可以在真空环境下，通过加热对液态物料实现连续投料、连续蒸发和连续收取干料的自动化动态干燥工艺，能最大限度的保护成品的有效成份，成品颗粒有一定的结晶效应，内部有微孔、颗粒结构疏松，外观色泽好，水溶解性好，适合有热敏性成分保护要求及粘稠度较高的原料的干燥。

1.3.1.3 脉动真空干燥脉动真空干燥机是一种带夹套厢式干燥器，可以采用蒸汽、电力加热纯化水方式，以热水为介质通过管道，使箱体的内层夹板和柜体都均匀加热，将被干燥的物料处于真空条件下进行加热干燥。利用真空泵进行抽气抽湿，使工作室内形成真空状态，降低物料的沸点，能在较低温度下，得到很高的干燥速率，在干燥过程中无任何不纯物混入，属于静态真空干燥，故不会对干燥物料的形体造成损坏，在物料起泡后通过洁净空气快速破泡，适合热敏性物料或对粘性大、易氧化、工作状态比较苛刻的物料干燥，目前是很理想的中药浸膏干燥设备。

1.3.2 干燥方法对比优选原工艺采用的是减压真空干燥器。本次试验选用了带式真空干燥器（样1）、脉动真空干燥器（样2）、真空干燥器（样3）、真空干燥器（浸膏+3kg 糊精混合，样4）进行试验考察对比，干燥温度分别为60℃、80℃、80℃和80℃。表1 为不同干燥方式的工艺参数。

表1 浸膏干燥工艺参数

1.4 制粒工艺优化

1.4.1 评价指标

1.4.1.1 制剂可行性［6］在当前处方和工艺参数下，判断制剂是否可行。

1.4.1.2 颗粒得率取合格粒径颗粒质量，再称取干浸膏粉和辅料质量，计算合格成品颗粒得率，公式为颗粒得率＝［合格粒径颗粒质量／（干浸膏粉质量＋辅料质量）］×100%。

1.4.1.3 细粉率过60 目分析筛，粒度分析，计算细粉率。

1.4.1.4 溶化性［7］取10g 颗粒置于200mL 热水中，充分搅拌5 分钟，立即观察应全部溶解（2015 年版《中华人民共和国药 典》四部通则 0104 颗粒剂项下可溶性颗粒剂）。

1.4.1.5 水分［7］中药颗粒剂照水分测定法（2015 年版《中华人民共和国药典》四部通则 0832 法第二法烘干法），水分不得超过8.0%。

1.4.2 成型工艺比较［8］该制剂干浸膏粉末具有较强的吸湿性，且有糖型辅料中含有蔗糖，颗粒易吸湿，基于原料和辅料的物理特性，主要考察的制粒成型方法有湿法制粒、干法制粒。

1.4.2.1 湿法制粒＋热风循环干燥干浸膏和辅料粉碎后，使用高效湿法制粒机将其混合，加入适量粘合剂，通过架桥和粘结作用使粉末聚集在一起制成适宜的软材，挤压通过筛网制粒后，放入热风循环蒸汽烘箱干燥除去水分。在室温下用循环风干燥湿颗粒，使颗粒硬化，并定时翻盘避免湿颗粒粘结。硬化后颗粒在60℃烘干，烘干过程中定时翻盘使颗粒干燥均匀，直至水分合格，冷却至室温后整粒分级过筛。

湿法制粒（有糖型处方）：选用1.3.2 试验的四份干浸膏粉（800g/份），分别按处方称量，将原辅料粉末干混后，加95%乙醇，搅拌切削制成适宜软材，20 目制粒，常温放置2h，60 摄氏度烘干3h，水分控制在3%以下，16 目钢丝筛整粒，计算细粉率。

1.4.2.2 干法制粒［9］干浸膏和辅料粉碎过筛后，混合均匀，在无外加液体粘合剂情况下，压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒，以2 次压制成型所制得的颗粒总量计算颗粒得率。该工艺辅料用量少、耗能低，生产效率高，适用于湿热敏感型物料。

干法制粒（有糖型处方）：将原辅料粉末混合均匀（干浸膏粉：蔗糖：糊精=1：1：0.5），分别使用不同厂家干法制粒机进行制粒，计算颗粒得率、细粉率，观察溶化性。

干法制粒（无糖型处方）：选用不同粘度的辅料糊精，将原辅料粉末混合均匀（干浸膏粉：糊精：甜菊素=2：3：0.25），使用不同厂家干法制粒机进行试验，计算颗粒得率、细粉率，观察溶化性。

2 结果

2.1 浸膏干燥方法优化选用不同的设备方法进行试验，三种不同的方式干燥的浸膏粉末，水分、出膏率、堆密度、齐墩果酸＋熊果酸检测［10］总百分含量均符合要求，带式干燥和脉动干燥的工作时长短，出膏率也优于真空干燥。真空干燥耗时长能耗较大，带式真空干燥耗时最短体积最大，综合对比后脉动真空干燥器优势明显。

表2 不同干燥方法的浸膏数据

2.2 不同成型工艺制粒情况

2.2.1 湿法制粒（有糖型处方）细粉率比较四份干浸膏粉湿法制粒后细粉率见表3。不同方法干燥的浸膏粉对制粒过程和颗粒中间体质量无显著影响，湿法制粒所得颗粒符合要求。

表3 湿法制粒样品细粉率

2.2.2 干法制粒（有糖型处方）颗粒情况同一处方不同设备制粒后合格粒径颗粒数据见表4，细粉率、得率、溶化性均符合工艺要求。可知不同设备厂家的干法制粒机之间有差异，可能和参数设置，生产时长有关联，设备使用时间愈长愈稳定，合格率愈高。

表4 干法制粒（有糖型处方）颗粒情况

2.2.3 干法制粒（无糖型处方）颗粒情况使用不同粘度的糊精制粒后合格粒径颗粒数据见表5，细粉率、得率、溶化性均符合工艺要求。可知不同设备厂家的干法制粒机之间有明显差异，可能和参数设置，操作细节有关联。高粘度糊精试验样品的得率和颗粒硬度明显优于低粘度。

2.2.4 湿法制粒与干法制粒比较从颗粒得率、水分、溶化性、操作难度等方面进行比较（表6），湿法制粒、干法制粒均具有制剂可行性，水分、溶化性均符合要求。湿法制粒颗粒均匀美观，制粒后需及时进行干燥，以防止浸膏粉和糖粉吸湿导致的结块和变形现象出现，干燥过程中需定时翻盘观察颗粒，颗粒的均匀和粒径影响着得率和后期分装时的装量稳定，操作难度较大。干法制粒颗粒一次得率更高，可通过联接分级筛和自动上料系统，实现进料-制粒-出料-筛分-二次进料的循环操作，自动化程度高，操作简便易控制，效率高能耗小。

表5 干法制粒（无糖型处方）颗粒情况

表6 湿法制粒与干法制粒数据比较

3 讨论

中药浸膏的干燥工艺是制剂过程的重要环节之一，影响产品质量和生产效率，必须要结合浸膏性质特点选择合适的干燥工艺，提高中药浸膏的质量，降低有效成分的损失，同时应不断改进干燥设备，提高干燥效率，降低能耗。本试验以贞芪利咽浸膏特点对减压真空干燥、带式真空干燥和脉动整空干燥进行综合考察，筛选出现阶段最适宜的干燥工艺，在保证浸膏质量的前提下，可提高出膏率，缩短干燥时间，降低能耗。

湿法制粒、干法制粒都是中药颗粒剂中常见的制剂成型工艺，各有优缺点。本试验以原料浸膏粉和辅料的物理性质为考察依据，以颗粒得率、溶化性、生产效率为评价指标对成型工艺进行筛选优化，降低了原辅料吸湿性对成型工艺带来的影响，佐证了干法制粒用于贞芪利咽颗粒的工艺可行性，同时提高生产效率、降低能耗。