玻璃体腔注射雷珠单抗联合视网膜光凝对糖尿病黄斑囊样水肿治疗效果

刘政群，银娟萍，岳 江

（湖南师范大学附属长沙医院，长沙市第四医院眼科，长沙 410006）

糖尿病黄斑水肿（diabetic macular edema，DME）是糖尿病视网膜病变引起视力下降的首要原因，是糖尿病患者严重眼部并发症之一。10%糖尿病患者有黄斑水肿，尤其是病程大于二十年者黄斑水肿高达29%［1］。糖尿病视网膜病变引起的黄斑水肿可分为局部型和弥散型，早期视网膜激光光凝可以减轻临床显著的黄斑水肿［2］，但弥漫性黄斑水肿患者中约24%对激光光凝治疗不敏感，即便行激光光凝治疗，其视力预后仍较差［3，4］。近年来，玻璃体腔注射抗血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的生物制剂治疗黄斑水肿成为国内外研究的热点，在众多抗血管内皮生长因子生物制剂中，雷珠单抗作为作用最强的VEGF 生物制剂在眼科广泛应用。我们采用雷珠单抗玻璃体腔内注射治疗联合激光光凝治疗糖尿病黄斑水肿，疗效确切。

1 资料与方法

1.1 对象2018 年8 月～2019 年08 月在湖南师范大学附属长沙医院/长沙市第四医院门诊经眼底、眼底荧光素血管造影和光学相干断层扫描检查，符合弥漫型糖尿病黄斑水肿诊断标准［5］的患者纳入研究对象。入选标准还包括：既往无针对黄斑水肿治疗，空腹血糖5.6mmol/L～8.1mmol/L，保持随访时间不少于6 个月，未曾行激光光凝治疗。排除其它原因导致的黄斑水肿、不可控制的高血压、肝肾功能严重受损以及存在严重全身系统疾病者。共计58 例58 眼，其中男性31 人31眼，女性27 例27 眼。

1.2 方法选取58 例患者随机分为2 组，即单纯光凝组（28 人28 眼）和联合治疗组（30 人30 眼）。联合治疗组连续3 次雷珠单抗玻璃体腔注射，第一次注射后第7天再行标准黄斑格栅样光凝（grid laser photocoagulation，GLP），单纯光凝组行标准的格栅样光凝，治疗后随访6个月，观察两组治疗后1、2、3、6 月矫正视力（BCVA）、眼底及CMT 的变化。

1.2.1 雷珠单抗玻璃体腔注射所有玻璃体腔内注药术均在眼科手术室严格按无菌操作要求进行；术前3天开始左氧氟沙星滴眼液滴术眼，每天4 次；术前裂隙灯检查眼前段，排除急性结膜炎的可能；所有的玻璃体腔内注药均由同一位经验丰富的医师完成；术前30分钟术眼滴复方托吡卡胺充分扩瞳，爱尔卡因眼液滴眼3 次，左氧氟沙星滴眼液冲洗结膜囊，络合碘睑缘消毒，上开睑器，以1mL 注射器于球结膜颞下方距角膜缘4mm 处，向玻璃体腔内垂直进针，注射0.5mg/0.05mL雷珠单抗，术后询问有无光感，无光感者前房穿刺放少量房水，术后左氧氟沙星滴眼液冲洗术眼，无菌眼垫覆盖；术后6 小时拆除眼垫，抗生素眼药水点术眼7 天，每天4 次。

1.2.2 黄斑格栅样光凝的实施采用蔡司眼科多波长激光治疗仪进行黄斑格栅样光凝，光凝采用532nm 氩绿激光；精确定位中心凹，距中心凹半径750μm 作一范围1500μm 的环形防护标志，然后从里到外进行光凝，避免伤及中心凹，直达上下血管弓，在环形标志鼻侧保留约15 度缺口，呈C 字形；光斑直径100～200 微米，曝光时间0.1～0.2s，光斑间距1 个光斑。

1.2.3 评价项目记录最佳矫正视力（BCVA）变化，采用logMAR 视力表分行评价；观察黄斑水肿变化，记录测定治疗前后黄斑部中心凹1mm 内视网膜厚度（CMT）。

1.3 统计学方法采用SPSS 17.0 软件包进行数据分析，研究对象一般资料及各检测指标均数皆采用均数±标准差表示。两样本间构成比的比较用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 术前一般资料分析术前两组BCVA 、CMT 差异无统计学意义（P＞0.05），结果见表1。

表1 术前两组BCVA和CMT比较

2.2 术后1、2、3、6mo 两组BCVA 比较术后1、2、3、6mo 两组患者BCVA 均有提高，两组间术后6mo BCVA提高值差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组优于单纯光凝组，结果见表2。

表2 术后1、2、3、6mo两组BCVA比较

2.3 术后1、2、3、6mo 两组CMT 比较术后1、2、3、6mo 两组患者CMT 均有下降，两组间术后6mo CMT 下降值差异有统计学意义（P＜0.05）。联合治疗组优于单纯光凝组，结果见表3。

表3 术后1、2、3、6mo两组CMT（μm）比较

2.4 两组治疗前后BCVA、CMT 比较术后6mo 单纯光凝组、联合治疗组BCVA 均有提高，治疗前后差异有统计学意义（P＜0.05），联合治疗组优于单纯光凝组（P＜0.05）；术后6mo 单纯光凝组、联合治疗组CMT 均有下降，治疗前后差异有统计学意义，联合治疗组优于单纯光凝组（P＜0.05），结果见表4。

表4 两组治疗前后BCVA（logMAR视力）及CMT比较

2.5 重复治疗联合治疗组治疗3mo 后每月以光学相干断层成像术（optical coherence tomography，OCT）复查，如果又出现黄斑水肿反复，可再追加1 次玻璃体腔注射雷珠单抗，单纯光凝组如黄斑水肿未明显消退，可再补充光凝。联合治疗组中有2 眼分别于5，6 月追加1 次玻璃体腔注射雷珠单抗，单纯激光组有6 眼行第2 次激光治疗。

2.6 术后并发症联合治疗组1 例患者出现术后一过性眼压升高，发生在玻璃体腔注射雷珠单抗术后1 天，非接触眼压测量为26mmHg，未予降眼压等特殊处理，术后第3 天眼压下降至正常范围。此后未再出现眼压升高。观察6mo 期间其余病例未出现眼压升高、晶体混浊、眼内炎等其他并发症。

3 讨论

糖尿病黄斑水肿（DME）是引起糖尿病患者视力下降的主要原因之一，其发病机制系血-视网膜屏障（blood-retinal barrier，BRB）的破坏所致，而血-视网膜屏障功能的破坏与缺血状态下一些内源性细胞生长因子（如前列腺素、血管内皮生长因子等）［6，7］的释放有关。血管内皮生长因子是一种同型二聚体蛋白，其生物学特性主要表现在两方面：增加血管通透性和促进血管内皮细胞生殖。VEGF 过度释放在年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、视网膜静脉阻塞等视网膜阻塞等视网膜血管疾病中起重要作用［8］。

血管内皮生长因子抑制剂是近年来出现的新型血管生成靶向治疗药物，目前已越来越多的被应用到黄斑水肿的临床治疗中，并取得了很好的疗效。它主要通过拮抗作用抑制新生血管生成、降低血管通透性、调控血-视网膜屏障通透性，从而达到促进视网膜内渗液吸收和改善黄斑水肿的目的［9］。目前用于黄斑水肿的VEGF 抑制剂有pegaptanib（Macugen）、Bevacizμmab（贝伐单抗，Avastin）和Ranibizμmab（雷珠单抗）等。其中雷珠单抗作为作用最强的VEGF 生物制剂在眼科广泛应用。雷珠单抗是第二代人源化的抗VEGF 重组鼠单克隆抗体片段，其对人VEGF-A 的所有亚型都具有特异性和亲和力，主要作用机制为结合VEGF 后，间接阻断VEGF 和其受体的结合，阻止血管渗漏和新生血管的形成，从而抑制黄斑水肿的形成，雷珠单抗分子量较小，为48kDa，能较好的穿透视网膜，玻璃体腔注射可在1 小时内完全渗透视网膜全层，其生物利用度可达50%～60%。其整体有效性、安全性和经玻璃体腔注射的给药方式已在治疗AMD 的大量研究中得到证实［10］，其治疗DME 的效果也逐渐得到肯定［11］。

视网膜光凝曾是DME 的标准治疗，美国早期治疗糖尿病性视网膜病变研究小组（ETDRSG）在关于黄斑部格栅样光凝的研究表明，格栅样光凝可以降低局部视网膜耗氧量，从而改善视网膜内层氧供；同时光凝有利于促进血-视网膜屏障的修复，最终降低持续性黄斑水肿的发生率。但对于难治性黄斑水肿如严重弥漫性黄斑水肿，视网膜显著增厚的水肿，单纯激光疗效有限。而玻璃体腔注射雷珠单抗减轻了视网膜水肿，则可应用更低能量的激光完成治疗，在降低激光对视网膜损伤同时，减少VEGF 的表达，从而减少注射抗VEGF药物的频率和次数，并改善视力预后。

本研究联合玻璃体腔注射雷珠单抗和黄斑格栅样光凝治疗糖尿病黄斑囊样水肿，从观察结果看，雷珠单抗联合光凝治疗组视力提高及CMT 下降明显优于单纯光凝组，且视力提高和CMT 下降均在治疗早期迅速起效，显著减轻黄斑水肿，效果持久而稳定。两种治疗方法的优点得以加强，治疗效果更加明显，而且并发症少，是一种合理、有效、安全、科学的治疗方法。