曲美他嗪联合厄贝沙坦对高血压心脏病患者心肌重构和氧化应激水平的影响分析

孟宪琴，刘 伟，屈晓冰，刘小阳，邢红专，范方松

（1.湖南师范大学第二附属医院，解放军第921医院，长沙 410003；2.中南大学湘雅二医院老年病科，长沙 410011）

高血压是临床上最常见的循环系统疾病，同时也是心脑血管致病的最重要危险因素［1］。高血压性心脏病，简称高心病，是高血压长期控制不佳引起的心脏结构与功能的变化，其在早期主要表现为左室舒张功能减退与左室肥厚，之后逐渐发展为心肌收缩功能减退，最终发生心力衰竭，期间可能出现心房颤动、冠心病等合并症［2］。左心室重构与氧化应激反应是高血压的两个重要病理生理改变，前者可引起左心室的收缩和/或舒张功能受损，与心律失常、心力衰竭、猝死等心脏事件的发生有关，后者指机体组织或细胞内氧自由基生成增加和/或清除能力降低，从而引起血管内皮功能和结构紊乱，加速动脉硬化，与高血压的产生发展有关。厄贝沙坦属于血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（Angiotensin Receptor Blocker，ARB），是目前高血压的一线治疗药物，应用广泛。曲美他嗪是是一种新型哌嗪类衍生物，能显著改善心肌的能量代谢与心肌缺血［3］，以往研究主要探讨其在冠心病、缺血性心脏病、心力衰竭患者的应用效果，证实其能显著改善血流循环，调节氧化应激水平，从而促进心功能的恢复和疾病康复［4-6］，但在高心病上研究较少。本研究前瞻性纳入了126 例高心病患者为研究对象，随机分为两组，旨在探讨曲美他嗪联合厄贝沙坦对患者的心肌重构与氧化应激水平的影响，为临床应用提供参考依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料采用随机抽样方法选取2015 年3 月～2017 年12 月期间我院收治的126 例高血压性心脏病患者为研究对象，其中男98 例，女28 例，年龄（51.4±16.6）岁。纳入标准：⑴符合2010 年中国高血压防治指南修订委员会制定的《中国高血压防治指南》中的诊断标准［7］，患者至少有3 次非同日的坐位收缩压（SBP）≥140mmHg，和/或舒张压（DBP）≥90mmHg，且心电图提示心室肥厚与劳损改变，且影像学上和病史上明确排除缺血性心脏病、扩张型心肌病等其它导致心肌肥厚、心衰的病因；⑵美国纽约心脏病学会（NYHA）分级Ⅰ～Ⅱ级；⑶自愿参加并能配合完成本研究，已签署知情同意书；⑷临床资料完整可靠。排除标准：⑴合并病态窦房结综合征、急性心肌梗死、冠心病、心衰、风心病、心肌病等心脏疾病；⑵合并严重的肝、肾、肺、脑等脏器疾病、糖尿病、甲亢或恶性肿瘤；⑶近3 个月服用过曲美他嗪或厄贝沙坦，或对这些药物有过敏史；⑷出现恶心呕吐、头晕头痛、胸闷心悸等症状；⑸妊娠妇女。本研究符合医学伦理学原则，已获得我院伦理委员会的批准。根据随机数字表分为观察组和对照组，各63例，两组患者治疗前的性别、年龄、体质指数（BMI）、病程、病情等基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。

1.2 治疗方法所有患者均给予高心病的常规生活干预，包括低盐饮食、适量运动等。对照组患者服用厄贝沙坦（杭州赛诺菲制药有限公司，国药准字H20040494），每次0.15g，1 次/d。在此基础上，观察组患者联用盐酸曲美他嗪片（北京万生药业有限责任公司，国药准字H20065167），每次20mg，3 次/d。两组的疗程均为6 个月。

表1 两组治疗前的基线资料比较

1.3 评价指标

1.3.1 左心室重构检查所有患者在治疗前、治疗后6 个月进行超声心动图检查，采用深圳安科高技术股份有限公司提供的ASU-3000Plus 彩色超声多普勒诊断系统，测定并记录其左心室射血分数（LVEF）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左心室收缩末期内径（LVESD）、左室后壁舒张末厚度（LVPWTd）、舒张末期室间隔厚度（IVSTd）、左心室短轴缩短率（FS）等，计算左心室质量（LVM）= 0.8×1.04［（LVEDD + LVPWTd+IVSTd）3- LVEDD3）+ 0.6，然后计算左心室质量指数（LVMI）=LVM/［0.0061×身高（cm）+0.0128×体质量（kg）-0.1529］。计算LVEF、LVEDD、FS、LVMI 等指标治疗前后的差值=治疗后数值－治疗前数值。

1.3.2 氧化应激水平检测所有患者在治疗前、治疗后6 个月检测氧化应激水平，采集清晨空腹静脉血3mL，分别采用黄嘌呤氧化酶法、硫代巴比妥酸法、硝酸还原法测定超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）、一氧化氮（NO）含量，试剂盒均购自南京建成生物工程研究所，并采用放射免疫法（解放军总医院放射免疫研究所提供试剂盒）检测内皮素1（ET-1）水平。

1.4 统计学处理所有资料均采用SPSS 18.0 统计学软件进行统计分析，定量资料以均数±标准差表示，用t 检验，定性资料以例数n（百分比%）表示，采用χ2检验，以P＜0.05 视为有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后的左心室重构指标比较表2 结果表明，对照组两组患者治疗后LVEF、FS 升高，LVEDD、LVMI 降低，且观察组LVEF、FS、LVEDD、LVMI 四个指标治疗前后差值的绝对值均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 两组左心室重构指标治疗前后的差值比较

2.2 两组治疗前后的氧化应激水平比较由表3 可见，两组患者治疗后血SOD 水平升高，MDA、NO、ET-1水平降低，且观察组SOD、MDA、NO 等指标治疗前后差值的绝对值均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

表3 两组治疗前后的氧化应激水平比较

3 讨论

左心室重构是高心病的重要组成部分，其病理基础是心肌纤维化引起的心肌肥厚与冠脉微循环结构的改变，尤其是心肌间质与实质成分的增生比例失调引起的心肌结构异质性，其发生机制可能与神经内分泌系统激活、血流动力学负荷过重等因素有关。改善左心室重构是高心病治疗的基础，也是改善高血压患者的重要手段，有助于预防心衰、恶性心律失常、心源性猝死等不良事件的发生。李勇等［8］研究表明厄贝沙坦除了能实现降压外，还能有效阻止心肌细胞肥大与间质重塑，甚至逆转左心室重构，并能明显降低QT 间期离散度与室性心律失常的发生率，改善左心室功能与疾病预后。近年来，越来越多的临床与动物研究结果表明，氧化应激与高血压的发生发展密切相关，高血压患者的氧化与抗氧化水平出现紊乱，表现为氧自由基过度堆积，从而促进血管收缩与血管内皮损伤，而这一过程又加重了高血压病情，故通过降低机体氧化应激水平可能成为高血压治疗的新方向［9-10］。

曲美他嗪是一种新型的改善心肌代谢、抗心肌缺血的药物，目前主要用于冠心病、缺血性心力衰竭（IHF）的治疗，应用效果令人满意［11-12］。邹清梅等［13］研究表明曲美他嗪能通过调节冠心病心衰患者的氧化应激水平来改善血流循环，从而促进疾病康复。李学远等［14］研究表明曲美他嗪可能通过降低IHF 患者的心肌能量消耗水平，从而抑制左心室重构，改善心功能。近年来，越来越多的研究表明曲美他嗪也能适用于高血压患者。徐忠等［15］研究表明曲美他嗪能抑制高血压病患者左心房重构，减少房颤的发生风险。本研究前瞻性地纳入了126 例高心病患者为研究对象，随机分为两组，对照组给予厄贝沙坦治疗，观察组给予曲美他嗪联合厄贝沙坦治疗，结果表明两组患者治疗后的左心室重构与氧化应激指标均有所改善，且与对照组相比，观察组治疗后的LVEF、FS、血SOD 活性升高更显著，LVEDD、LVESD、LVMI、血MDA、NO 水平降低更显著，提示与单用厄贝沙坦相比，曲美他嗪联合厄贝沙坦能显著抑制左心室重构，降低氧化应激水平，两者联用后的效果更佳，这主要与曲美他嗪能改善心肌能量代谢有关。曲美他嗪能抑制游离脂肪酸的代谢，促进心肌的葡萄糖代谢，提高氧的利用度，维持心肌功能，且能减少细胞内钙离子、钠离子、氢离子等的超载，提高乳酸利用度，减轻因缺氧引起的细胞酸中毒，保护代谢性心肌细胞［16］。总之，曲美他嗪具有纠正心肌能量代谢紊乱、保护心肌的功能，而心肌代谢异常能直接或间接促进了心肌重构［17］，且曲美他嗪还可能通过抗炎、改善胰岛素抵抗等机制来改善心室重构。对于氧化应激而言，机体内过多的活性氧能攻击生物膜中的不饱和脂肪酸，引发脂质的过氧化，产生如MDA 等的过氧化产物［18-19］。曲美他嗪不仅能减少中性粒细胞的堆积，抑制自由基对心肌细胞的损害，增加心肌细胞对低氧应激的耐受能力，起到保护心肌的作用，还能阻碍氧自由基的形成，促进葡萄糖的氧化，提高高能磷酸键含量，有助于机体恢复心肌氧供需平衡。

综上所述，曲美他嗪联合厄贝沙坦能显著抑制高血压心脏病患者的心肌重构，减轻氧化应激反应。