金水宝胶囊联合利拉鲁肽注射液对糖尿病肾病患者炎症因子、蛋白尿的影响及临床疗效观察

吴小芬,韩凤霞,李 岩,徐 进,罗晓红

(中国人民解放军联勤保障部队第九四医院内分泌科,兰州 甘肃 730050)

随着人们饮食习惯、饮食结构的改变及营养状况的不断改善,脂肪的摄入增加使糖尿病(DM,diabetes mellitus)患者数量不断上升,成为了继心血管疾病及恶性肿瘤后第三大严重影响人类生活水平的疾患[1]。DM多伴随各种代谢性疾病,多数患者会并发心、脑、肾等器官损伤[2]。糖尿病肾病(DN,diabetic nephropathy)是继发于DM的、以微血管损害为主的慢性肾小球病变,并多继发于2型糖尿病(T2DM,type 2 diabetes mellitus),成为目前终末期肾脏病(ESRD,end stage renal disease)的第二大病因[3]。DN首先表现为微量蛋白尿,进而发展成临床蛋白尿,并最终导致数年甚至数十年肾功能异常[4]。DN患病率为20%～30%,是DM患者致残和死亡的主要原因之一。因此,积极防治DN对减少或延缓ESRD的发生具有重要意义。

研究发现,DN患者早期多会出现微量蛋白尿,如不能有效控制则尿蛋白大量增加,持续高于200 μg/min时将引起肾功能损伤乃至肾功能衰竭[5]。另一方面,DM是一种慢性低滴度的炎症反应,肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)等多种炎症因子与DN的发生发展有密切关系[6]。因此,控制尿蛋白和炎症因子水平有助于缓解DN的发展,而中西医结合治疗对此的疗效更佳[7-8]。利拉鲁肽注射液(liraglutide injection)是临床常用的降糖药物,临床疗效显著,但长期应用耐药性不断升高[9],而中医药治疗可有效降低血糖,且对于多种并发症作用显著[10]。金水宝胶囊具有降血糖、降压、抗炎、抗氧化损伤、清除氧自由基、舒张血管、刺激甾体激素生成、调节心率等作用[11]。研究观察利拉鲁肽联合金水宝胶囊对DN患者炎症因子、蛋白尿的影响,并评价其临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2016年8月—2019年7月在中国人民解放军联勤保障部队第九四○医院治疗的DN患者116例,随机分为2组,每组各58例。观察组男32例、女26例,年龄37～86岁,平均年龄(59.32±6.58)岁,病程5～37 a;对照组男30例、女28例,年龄35～88岁,平均(57.01±6.46)岁,病程4～36 a。2组患者的一般资料无统计学差异(P>0.05),见表1。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 诊断标准

(1) 西医诊断标准 2型糖尿病的诊断符合《中国2型糖尿病防治指南(2013年版)》[12]相关标准,即具有多饮、多尿、多食、体重下降等典型糖尿病症状,随机血糖≥11.1 mmol/L,空腹血糖≥7.0 mmol/L,口服葡萄糖耐量实验(OGTT)时2 h血糖≥11.1 mmol/L。DN的诊断符合《糖尿病肾病防治专家共识(2014年版)》[13],诊断为早期DN(Ⅲ期),即持续性微量白蛋白尿,尿白蛋白排泄率(UAER)为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h。

(2) 中医诊断标准 中医诊断及辨证分型参照《中药新药临床研究指导原则》[14]与《糖尿病肾病中医防治指南》[15],主症:神疲乏力,咽干口燥,气短懒言,口黏欲饮,尿浊;次证:面肢浮肿,手足心热或五心烦热,腰脊酸痛,自汗或盗汗,面色晦暗,头晕,失眠;舌:舌红少津,或舌淡苔白,或舌苔白腻,或舌暗淡有瘀点、瘀斑;脉:脉细弱或沉细无力。

1.3 纳入标准

①同时符合西医诊断标准和中医诊断标准;②近期未接受治疗;③无任何肾病类原发病;④自愿参与本次调查研究且签署了知情同意书。

1.4 排除标准

①原发性肾病、过敏性紫癜性肾炎、狼疮性肾炎及其他因素所致肾损伤或肾病患者;②合并有心、肝和造血系统等严重原发性疾病患者;③近期有呼吸道等感染性疾病患者;④精神障碍患者;⑤近期有手术史患者;⑥终末期糖尿病肾病及1型糖尿病患者;⑦合并风湿性疾病或自身免疫性疾病、长期使用免疫抑制剂、糖皮质激素患者;⑧妊娠期或哺乳期妇女;⑨对利拉鲁肽过敏或副作用不耐受患者。

1.5 剔除标准

①依从性差,中途擅自停药、换药或加用其他影响疗效判定、安全性评价的患者;②实验期间自行退出的患者;③发生严重不良事件需退出实验的患者。

1.6 药品

金水宝胶囊(济民可信®),批准文号:Z10890003,规格:0.33 g/粒,72粒/瓶,江西济民可信金水宝制药有限公司生产;利拉鲁肽注射液(诺和力®),批准文号:J20160037,规格:3 mL∶18 mg,预填充注射笔,丹麦诺和诺德公司生产。

1.7 治疗方法

2组均进行常规治疗,包括健康知识教育、低盐、低脂、低糖饮食、合理规律的体育运动等。

对照组给予利拉鲁肽注射液,起始剂量0.6 mg/次,每日1次,皮下注射;FPG>7.8 mmol/L及餐后2 h血糖>11.8 mmol/L时,剂量增至1.2 mg/次,每日1次;每2周进行调整,每日最大剂量≤1.8 mg。

观察组在对照组基础上给予金水宝胶囊,3粒/次,每日3次。2组疗程均为3个月。

1.8 观察指标

炎症指标:采用ELISA法测定IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平。

蛋白尿指标:采用全自动生化分析仪监测24 h尿蛋白定量值(NDBDL)、尿白蛋白排泄率(UAER)、尿白蛋白/肌酐比值(UACR)。

临床疗效评价标准:参考《中药新药临床研究指导原则》中相关疗效标准[14]。显效:患者临床症状明显好转,且NDBDL降低≥50%,患者肾功能正常;有效:患者临床症状有所好转,NDBDL降低<50%,患者肾功能基本正常;无效:治疗后临床症状无明显改善,甚至出现恶化,实验室检测指标无明显改善。治疗总有效率=显效率+有效率。

1.9 统计学分析

2 结果

2.1 2组患者炎症因子的比较

与治疗前相比,治疗后2组患者的血清IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均明显下降,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详细数据见表2。

表2 2组患者炎症因子的比较

2.2 2组患者蛋白尿指标的比较

与治疗前相比,治疗后2组患者的NDBDL、UACR、UAER均显著降低,差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后,观察组患者的NDBDL、UACR、UAER均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。详细数据见表3。

表3 2组患者蛋白尿指标的比较

2.3 2组患者临床疗效的比较

治疗后观察组患者总有效率(94.83%)明显高于对照组患者(79.31%),差异有统计学意义(P<0.05)。详细数据见表4。

表4 2组患者临床疗效的比较

2.4 2组患者不良反应比较

观察组有2例腹痛、1例头痛,对照组有2例呕吐、1例头痛,2组的不良反应发生率均为5.17%,无显著差异(P>0.05)。

3 讨论

DN初期不易被察觉,临床症状主要表现为肾脏病理性肥大、肾小球滤过高等,可通过调节血糖对病情进行控制;若不能及时治疗,患者将出现肾小球上皮细胞改变、肾小球硬化、肾盂肾炎等肾功能下降,以及蛋白尿、水肿甚至肾衰竭[16]。血流动力学改变及多种炎症因子在DN发展中起到关键作用,单核巨噬细胞在受到化学物质、内毒素的刺激时激活而释放炎症因子,全身性炎症因子升高会加速DN发展[17]。因此检测、控制炎症因子水平对治疗DN具有重要意义。

在DN患者血清中,TNF-α水平普遍升高。TNF-α通过局部炎症损伤,使DN患者肾小球毛细血管壁通透性增加,促使尿蛋白排泄增加,还会损伤DN患者肾小球血管内皮细胞,使血管收缩,改变血液流变学,使肾小球滤过率增加,并且通过细胞凋亡等对肾脏产生毒副作用,这也导致DN患者早期肾脏肥大[18]。高水平hs-CRP是DN发生微血管病变的一个独立危险因素,而IL-6能促进肝细胞合成hs-CRP,加重DN患者肾脏损伤。MCP-1是炎症因子家族中主要的促炎因子,能趋化和激活单核巨噬细胞。高血糖能刺激肾实质及系膜细胞分泌MCP-1,肾小管间质细胞的增值、分化促使肾小球系膜外基质增加,基底膜增厚,肾小球血管内皮细胞增厚,加速肾小球硬化[19]。此外,糖基化终末产物(AGES,advanced glycation end products)通过与肾小球内皮细胞上相应受体结合,促使IL-6、TNF-α等炎症因子分泌增加,导致基底膜糖基化蛋白增多,损伤肾小球内皮细胞电荷屏障,使蛋白尿增多[20]。CRP是炎症反应标志物,其升高表明机体存在炎性反应。

研究表明,2种治疗方案均能降低DN患者IL-6、hs-CRP、MCP-1及TNF-α水平,但观察组下降显著低于对照组(P<0.05),表明金水宝胶囊联合利拉鲁肽注射液在控制DN患者相关炎症水平方面效果优于单独采用利拉鲁肽注射液治疗,更有利于患者病情的控制。对于DN患者而言,其NDBDL、UAER、UACR升高,表明患者肾小球滤过作用及重吸收功能下降,体内的蛋白大量流失,肾脏病变情况恶化。研究结果显示,2种治疗方案均能降低尿蛋白水平,但观察组患者尿蛋白水平下降显著低于对照组(P<0.05),表明DN患者采用金水宝胶囊联合利拉鲁肽注射液治疗优于单纯采用利拉鲁肽注射液治疗,不仅能够更为有效地降低尿蛋白等肾功能指标水平,而且明显提高了治疗的总有效率。

综上所述,采用金水宝胶囊联合利拉鲁肽注射液能够显著改善DN患者尿蛋白情况及炎症状态,显著提高治疗总有效率,该治疗方案明显优于单纯采用利拉鲁肽注射液治疗,值得临床推广应用。