口服罗沙司他对慢性肾脏病并肾性贫血的治疗效果观察

王培培，吴涛

山东大学第二医院，山东济南250033

中国的慢性肾脏病(CKD)患病率高达10.8%，约有1.2亿CKD患者，且其发病率有逐渐升高的趋势[1]。肾性贫血是CKD患者常见的并发症，肾性贫血会降低CKD患者生活质量，增加CKD患者心血管事件及死亡风险[2]。重组人促红素(rHuEPO)是目前治疗CKD肾性贫血的主要药物，但CKD患者常伴有铁缺乏和炎症，影响rHuEPO治疗肾性贫血的效果[3]，且外源性注射rHuEPO可增加死亡、心梗、卒中、静脉血栓、肿瘤进展或复发风险。近年来研制的新药罗沙司他，作为一种低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)，可综合调控内源性EPO生成，提高EPO受体表达，促进铁的吸收、转运和利用，通过多个途径纠正CKD贫血[4]。本研究观察了口服罗沙司他对CKD并肾性贫血的疗效和不良反应，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2019年10月～2020年3月期间山东大学第二医院收治的CKD合并肾性贫血患者96例，男57例、女39例，年龄18～75岁，均明确诊断为CKD 3～5期合并肾性贫血。排除标准：①严重感染状态；②恶性肿瘤患者；③严重的心、肝疾病者；④活动性出血；⑤精神异常；⑥妊娠或哺乳期妇女。将患者随机分为对照组、观察组。对照组46例，其中男28例、女18例，年龄(51.35±14.21)岁，估算肾小球滤过率(eGFR)为(20.63±10.88)mL/(min·1.73 m2)；观察组50例，其中男29例、女21例，年龄(54.85±13.28)岁，eGFR为(22.16±11.76)mL/(min·1.73 m2)，两组一般资料具有可比性。所有患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组给予rHuEPO皮下注射治疗，起始剂量按每周100～150 U/kg分3次皮下注射，根据患者血红蛋白(Hb)水平改善情况调整剂量，使患者Hb水平达到并维持在100～120 g/L之间。观察组给予罗沙司他胶囊口服治疗，根据患者体质量选择起始剂量，40～60 kg非透析患者每次70 mg，透析患者每次100 mg，≥60 kg非透析患者每次100 mg，透析患者每次120 mg，每周3次，口服给药，饭前、饭后均可，每两周检测1次Hb，根据Hb水平对罗沙司他的剂量进行调整，使Hb水平达到并维持在100-120 g/L之间。两组均治疗2个月。

1.3 两组贫血指标、铁代谢指标、脂代谢指标检测 治疗前及治疗2个月时，分别采集患者空腹肘静脉血，应用血细胞分析仪检测贫血指标[红细胞计数(RBC)、Hb、红细胞比容(Hct)]，应用全自动生化分析仪检测铁代谢指标[转铁蛋白(TRF)、总铁结合力(TIBC)、铁蛋白(Fer)、血清铁(Fe)、铁调素(Hepc)]和血脂代谢指标[总胆固醇(TCH)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL)]。

1.4 两组不良反应观察 观察并比较两组治疗期间恶心、腹泻、过敏、头痛、心衰、血栓等不良反应的发生情况。

2 结果

2.1 两组贫血指标比较 两组贫血指标比较见表1。由表1可知，治疗2个月时，两组RBC、Hb、Hct水平较治疗前均升高(P均<0.05)，且观察组RBC、Hb、Hct水平高于对照组(P均<0.05)。

表1 治疗前后两组贫血指标比较

2.2 两组铁代谢指标比较 两组铁代谢指标比较见表2。由表2可知，治疗2个月时，对照组Fer、Fe水平低于治疗前(P均<0.05)，观察组TRF、TIBC水平高于治疗前(P均<0.05)，观察组Hepc、Fer水平低于治疗前(P均<0.05)；治疗2个月时，观察组TRF、TIBC、Fe水平高于对照组(P均<0.05)，Hepc水平低于对照组(P<0.05)。

表2 治疗前后两组铁代谢指标比较

2.3 两组脂代谢指标比较 两组脂代谢指标比较见表3。由表3可知，治疗2个月时，观察组TCH、LDL水平较治疗前下降(P均<0.05)，观察组TCH、LDL水平低于对照组(P均<0.05)。

表3 治疗前后两组脂代谢指标比较

2.4 两组不良反应发生情况比较 对照组发生恶心2例(4.35%)、腹泻2例(4.35%)、过敏0例、头痛2例(4.35%)、心衰1例(2.17%)、血栓1例(2.17%)，观察组发生恶心2例(4.00%)、腹泻0例、过敏0例、头痛1例(2.00%)、心衰0例(2.00%)、血栓0例，两组相比，P<0.05。

3 讨论

HIF-PHI是一种新型的治疗肾性贫血的药物。研究[5]显示，HIF是在低氧条件下调控EPO基因的主要转录因子。脯氨酰羟化酶(PHD)是一种HIF降解限速酶，正常情况下，HIF-α被PHD羟化后被识别并泛素化，被机体所降解；在低氧条件下，PHD失活，HIF-α与HIF-β结合进入细胞核内，与低氧应答元件(HRE)结合介导基因转录。研究[6]显示，HIF-PHI可通过抑制PHD、稳定HIF，诱发功能性HIF转录反应，从而模拟人体暴露于间歇性低氧条件时的红细胞生成反应，不仅促进内源性EPO产生，还可以促进红细胞生成素受体的表达，促进铁的吸收，促进TRF受体的表达，下调Hepc水平，增加铁的转运，从而改善贫血。罗沙司他作为HIF-PHI唯一上市的新药，Ⅰ～Ⅲ期临床研究证实了其对肾性贫血治疗的显著效果，对透析和非透析CKD贫血患者均有效。中国长期血液透析CKD患者Ⅲ期临床研究[7]显示，罗沙司他纠正和维持长期血液透析CKD患者Hb优于rHuEPO，且罗沙司他的有效性不受炎症状态(高CRP)的影响，无需增加剂量，而CRP水平升高的患者尽管接受了更高剂量的rHuEPO治疗，比CRP水平正常的患者对rHuEPO的反应仍低，Hb水平仍较低。中国非透析CKD患者Ⅲ期临床研究[8]显示，罗沙司他治疗非透析CKD贫血26周后，Hb达标率达84%。

本研究观察并对比了罗沙司他和rHuEPO治疗CKD合并肾性贫血的临床效果，结果显示治疗2个月后，观察组RBC、Hb、Hct水平显著提高，高于对照组，表明罗沙司他治疗肾性贫血的效果较rHuEPO更佳；观察组TRF、TIBC、Fe水平高于对照组，Hepc水平低于对照组，表明罗沙司他通过下调Hepc水平、增加TRF、稳定Fe，改善铁代谢。Hepc是由肝脏产生的肽类激素，是人类和其他哺乳动物铁代谢主要调节因子。研究[9]显示，肾性贫血患者体内Hepc水平明显高于正常者。研究[10]显示，CKD患者长期高水平Hepc抑制十二指肠对铁的吸收，铁膜转运蛋白表达下降抑制细胞铁的释放，减少参与红细胞生成利用的铁，导致绝对性或功能性的铁缺乏，从而加重CKD贫血。观察组中罗沙司他通过抑制HIF降解，调控内源性EPO生成，上调EPO水平，同时增强EPO受体的活性，有效降低Hepc水平，促进肠道对铁的吸收及增强铁的转运和利用，改善多种铁代谢，多个途径纠正CKD贫血；而对照组使用的rHuEPO仅增加患者体内EPO水平来纠正贫血，对铁代谢没有改善作用。

在CKD患者中，脂代谢紊乱的发生率较高，主要表现为LDL升高，是心血管疾病的重要危险因素。本研究结果显示，观察组治疗后血清TCH、LDL水平较治疗前下降，而对照组TCH、LDL水平较治疗前无明显变化，表明罗沙司他在纠正贫血的同时，还可以降低LDL，稳定HDL，改善血脂代谢。其机制与以下两方面有关：一是丙酮酸脱氢酶(PDH)是将丙酮酸转化为乙酰辅酶A(胆固醇合成的原料)的复合酶，HIF-α激活丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)基因，PDK1使PDH失活，从而减少胆固醇合成的原料；二是HIF-α还可以激活胰岛素诱导基因2(Insig-2)转录，降低肝脏中的HMG CoA还原酶(胆固醇合成中的限速酶)的活性，从而减少胆固醇合成，起到降低胆固醇的作用。

本研究记录了用药期间患者的不适反应，两组患者的不良反应均比较轻微，未出现严重的不良反应，且观察组不良反应发生率低于对照组，表明罗沙司他短期安全性良好。有研究[11]表明，罗沙司他治疗CKD贫血患者常见的不良反应是腹泻、头痛、背痛和疲劳，程度大多比较轻微，不良反应的发生率和严重程度与安慰剂或阳性药对照组之间没有显著性的差异，且大多与患者本身的疾病状态有关。但目前对HIF-PHI的研究时间仍尚短，缺乏长期的临床数据。HIF靶基因众多，目前确定的有100多种，可以调控促红细胞生成、能量代谢、葡萄糖利用、糖酵解、血管生成及细胞增殖等。HIF过表达于多种肿瘤细胞中，可能诱导肿瘤血管生成，并直接与肿瘤侵袭、转移和患者的生存率相关。因此，对罗沙司他的安全性尤其是促进肿瘤生成和对心血管的影响仍需密切关注，罗沙司他的远期安全性还需要长期的临床试验评估。

综上所述，罗沙司他治疗CKD并肾性贫血较rHuEPO效果更佳，可显著改善患者贫血状态及改善机体铁代谢，还可改善体内血脂代谢，短期安全性良好，口服给药方便患者服用，但其长期安全性还待进一步评估和验证。