滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的构建及验证

许建发，冯和林，檀紫瑞，苏明明，王贵英

1 河北医科大学第四医院，河北石家庄050011；2 河北医科大学第三医院

滑膜肉瘤是一种间叶组织来源的高度恶性软组织肿瘤(soft tissue sarcoma，STS)，约占STS的5%～10%，多见于青壮年，好发于四肢，恶性度高，预后较差，可以发生在身体任何软组织部位，其发病率约占所有恶性肿瘤的0.05%～0.1%[1-2]。近年来，积极的手术、有效的放化疗及靶向药物的应用使滑膜肉瘤患者的预后得到明显改善，但患者的预后及总生存率仍不理想。分析滑膜肉瘤的预后因素,可为临床选择更合理的治疗方案、实现综合治疗的个体化原则提供科学依据。目前相关研究[3]表明，滑膜肉瘤的预后因素主要包括AJCC临床分期、肿瘤发生部位、肿瘤直径大小、辅助治疗时机、治疗方式、复发与转移等。SEER数据库是由美国国家癌症研究所创建的大型肿瘤登记注册数据库，它提供了不同组织病理学癌症亚型的发病率、生存率和死亡率数据，为所有的临床工作者的临床及基础研究提供数据支持[4]。本研究通过对SEER数据库中1975年-2016年的滑膜肉瘤患者资料进行回顾性分析，提取预后独立影响因素，并构建了滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 通过SEER*Stat(8.3.6版本)软件搜索SEER数据库中1975年～2016年间的滑膜肉瘤患者资料。纳入标准：①搜索条件：ICD-O-3 Hist/behave=“9040/3：synovial sarcoma，NOS”,“9041/3:synovial sarcoma,spindle cell,“9042/3：synovial sarcoma,epithelioid cell,9043/3：synovial sarcoma，biphasic”；②病理诊断明确；③随访信息完整，未失访；④总分期明确。排除标准：①1个月内死亡的病例；②随访信息不完整的病例。根据以上标准，本研究共纳入699例患者。

1.2 滑膜肉瘤患者预后影响因素筛选 患者随访时间为1～83个月，中位随访时间33个月。应用X-tile软件确定连续性变量年龄的最佳截断值，分别为39岁及64岁。应用单因素Cox回归模型进行生存分析，纳入因素包括性别、年龄、人种、原发灶情况、T分期、N分期、M分期、是否手术、淋巴结转移情况、肺转移情况、放疗情况、化疗情况等，初步筛选滑膜肉瘤患者预后影响因素。

1.3 滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的构建及验证方法 采用lasso回归筛选滑膜肉瘤患者预后独立影响因素，构建滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图。采用Bootstrap法对列线图进行内部验证，自抽样次数B=500，计算C指数值；应用列线图预测模型ROC及临床决策曲线(DCA)对预测列线图准确性进行评价；同时，应用列线图预测模型的校正曲线进行一致性评价。以上统计均通过易侕软件、R(3.6.3版本)软件分析完成，检验水准α=0.05，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 滑膜肉瘤患者预后影响因素筛选结果 滑膜肉瘤患者预后单因素Cox回归分析结果见表1。由表1可知，滑膜肉瘤患者的年龄、原发灶情况、T分期、N分期、M分期、是否手术、肺转移情况、放疗情况、化疗情况等因素与预后存在显著相关性(P均<0.05)。

表1 滑膜肉瘤患者预后单因素Cox回归分析结果

2.2 滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图 lasso回归分析结果显示，年龄、T分期、N分期、M分期、是否手术等5个因素是滑膜肉瘤患者预后独立影响因素，构建的滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图见图1。

图1 滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图

2.3 滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的验证结果 Bootstrap法内部验证结果显示，滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的C指数为0.813。ROC和DCA准确性评价结果显示，滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的可信度较高(图2)。校正曲线一致性评价结果显示，滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的生存率预测值与实际观测值之间具有良好的一致性(图3)。

注：A为滑膜肉瘤患者3年生存率的ROC；B为滑膜肉瘤患者3年生存率的DCA。

3 讨论

滑膜肉瘤作为一种高度恶性的软组织肉瘤，其预后与多种因素相关，为阐明肿瘤临床特征和诊治情况与滑膜肉瘤患者预后的相关性，我们从SEER数据库筛选符合纳入标准的699例滑膜肉瘤患者，并选择其中包括性别、年龄、人种、原发灶情况、AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手术、淋巴结转移情况、肺转移情况、放疗及化疗情况等12个因素进行单因素分析，随后进行lasso回归分析筛选预后因素构建预后预测列线图。我们之所以选取lasso回归筛选预后预测因素，是因为lasso回归分析在回归优化函数中可以增加一个偏置项，以减少共线性的影响，从而减少模型方差，增加预后预测模型的准确性。另外，lasso回归本身就做了一种“参数选择”形式，未被选中的特征变量对整体的权重为0，可以减少偏差变量的影响，增加有效因素的权重[5]。

图3 滑膜肉瘤患者3、5年预后预测列线图的校准曲线

在进行单因素分析时我们发现，除了性别、人种及淋巴结转移情况3个因素之外，其他9个因素，年龄、原发灶情况、T分期、N分期、M分期、是否手术、肺转移情况、放疗及化疗情况，均与滑膜肉瘤患者总生存率存在显著相关性，但在进行lasso多因素回归分析时，当选取lambda取最小值时，结果发现年龄、T分期、N分期、M分期、是否手术5个因素与患者总生存率密切相关。

在构建本次预后预测列线图的过程中，年龄作为惟一一个连续性变量，最后被纳入预后预测列线图。我们选用x-tile软件对其进行处理，并选取2个截断值使其变成分类变量进行单因素及多因素分析。本研究结果显示，<39岁的滑膜肉瘤患者预后最好，39～64岁的患者预后其次，65岁及以上的患者预后最差，这与之前的研究结果相符合[1,6]。而肿瘤的AJCC分期(第七版)T分期、N分期、M分期、是否手术4个因素在单因素及多因分析均表现出与总生存率的显著相关性，这也在之前的研究中得到证实[7-8]。

在本次探讨滑膜肉瘤患者预后预测列线图的构建中，性别和人种因素未被纳入预后预测列线图，可能与滑膜肉瘤本身并非是一种与激素及人种相关的肿瘤有关[9]。有关淋巴结转移的情况，较其他软组织肉瘤，滑膜肉瘤并不会表现出较高淋巴结转移转移，但确实有证据表明[10]，存在淋巴结转移的滑膜肉瘤患者生存率较无转移的患者差，但是本次研究中单因素COX回归结果表明淋巴结转情况与预后并未表现出明显的相关性，可能与SEER数据库并未给出具体淋巴结转移情况相关。另外，放化疗因素也未被纳入预后预测列线图，考虑可能与SEER数据库并未提供具体放疗及化疗方案有关，因为不同的放化疗方案对滑膜肉瘤患者的预后影响不同，因此，即使进行了严格的统计学控制，我们仍无法完全排除所有混杂因素的干扰。

综上所述，本研究将年龄、T分期、N分期、M分期、是否手术5个因素纳入预后预测列线图，并将各个因素对于滑膜肉瘤患者预后的影响效能进行了量化。通过进行内部验证，本研究构建的列线图的C指数为0.813，通过分析绘制的ROC及DCA也表明该模型具有较好临床效能；绘制出的校正曲线也表现出了良好的一致性，表明该列线图对于滑膜肉瘤患者3及5年的预后具有较高的预测价值。