临床药师参与1 例慢性肾脏病合并糖尿病降糖方案的优化

章 斌，解莹馨，金 剑，华秀芳*

上海交通大学医学院附属第九人民医院 1 药剂科，2 肾内科，上海 200011

慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）根据KDIGO 指南，定义为出现任何原因导致的肾脏损伤（通常通过尿白蛋白排泄率≥30 mg·d-1或等效指标检测）或肾功能下降[定义为eGFR<60 mL/（min·1.73 m2）]，持续3 个月或更久[1]。临床上主要根据eGFR进行肾功能分期，可分为1、2、3a、3b、4 及5 期[2]。由于CKD 患者肾功能的下降，肾脏代谢、排泄能力减弱，降糖药物在用药过程中的不良反应也随之增加，一些口服药物的使用会受到限制，给临床治疗中药物的选择带来了困难[2]。此时，临床药师根据药物的作用机制、药代动力学和药效学，针对患者的具体情况，对其用药进行正确、有效、个体化的药学服务就显得尤为重要。现就临床药师参与1 例慢性肾脏病合并糖尿病患者的治疗、对其降糖方案进行优化，彰显药师在治疗团队中的价值。

1 病例资料

患者，男，72 岁，体重50 kg，半年前无明显诱因下出现双下肢水肿，抗磷脂酶A2 受体抗体（PLA-2R）增高，尿蛋白17.52 g/24 h，考虑肾病综合征膜性肾病可能。患者eGFR：43mL/（min·1.73m2），属于CKD 3b 期。于5 月份开始予泼尼松片（强的松）30 mg qd口服治疗原发病，期间行3 次环磷酰胺0.4 g 冲击治疗，尿蛋白由17.52 g/24 h 降至3.45 g/24 h，治疗获得了部分缓解。该患者既往有糖尿病史8 年，皮下注射精蛋白生物合成人胰岛素注射液（预混30R，为诺和灵30R）26 u-24 u bid 控制血糖；患者血糖控制不佳，餐后血糖32.3 mmol·L-1左右，伴有口干、多饮、多食、多尿，此次入院加用甘精胰岛素注射液（来得时）6 u qn 控制血糖。入院第2 天，生化检测示糖化血红蛋白9.7%，尿葡萄糖阳性3+，调整来得时为8 u 控制血糖。入院3～6 天，空腹血糖一直在15.1 mmol·L-1左右，餐后血糖23 mmol·L-1左右，调整诺和灵30R 20 u bid、来得时6 u qn 控制血糖。第13 天，夜间血糖2.7 mmol·L-1，减少诺和灵30R用量至10 u bid，停用来得时。第16 天，空腹血糖16.4 mmol·L-1，餐后血糖15.6 mmol·L-1，调整诺和灵30R 笔芯为16 u-14 u。第21 天，血糖仍然控制不佳，餐后血糖21.8mmol·L-1，将预混胰岛素调整为门冬胰岛素注射液（诺和锐笔芯）10 u-10 u-8 u、来得时6 u qn。第23 天，血糖得以控制，同时尿蛋白下降为2.8 g/24h，减少泼尼松5 mg 维持治疗并予以出院。

2 分析与讨论

2.1 糖皮质激素对血糖的影响

患者初步诊断为肾病综合征、膜性肾病可能性大，糖尿病肾病待排，为CKD 3b 期，2 型糖尿病。根据2020 年KDIGO 指南（公众征求意见稿）对于膜性肾病（MN）的诊断意见提出的：①有符合MN 的临床表现和血清学检查的患者不一定需要完善肾穿刺活检明确诊断；②无论患者PLA2R 抗体或1 型血小板反应蛋白7A 域（TSHD7A）抗体阳性、还是阴性，MN 患者都应当进行相关评估。故考虑该患者MN 可能性大[3]。根据专家共识[4]：糖皮质激素剂量为泼尼松（龙）0.5～1 mg·kg-1·d-1，如治疗获得完全或部分缓解，则激素酌情减量并维持，总疗程至少6～12月。因此次入院给予醋酸泼尼松片（强的松）25 mg qd po 治疗，治疗一段时间后，测得患者的尿蛋白为2.8 g/24 h，改善较明显。

由于糖皮质激素的副作用取决于给药剂量和持续时间，常见的副作用包括糖脂代谢异常、水盐代谢异常、骨质疏松、生长受限等。其中，糖代谢异常发生率高。糖皮质激素引起血糖升高的机制可能与其减少胰岛素受体的数目和亲和力、减少外周组织对糖的摄取、增加胰岛素抵抗相关。此外，它还能增强糖元异生，减少胰岛素的合成与分泌[5]。该患者本身有糖尿病，根据治疗肾病综合征糖皮质激素的使用原则：①起始足量；②缓慢减药；③长期维持，继续予以减量至20 mg qd po 维持治疗。与降糖药物如胰岛素合用时，可使糖尿病患者血糖升高，应适当调整降糖药物的剂量。

2.2 慢性肾脏病合并糖尿病患者降糖药物的选择

《2 型糖尿病合并慢性肾脏病患者口服降糖药治疗中国专家共识（2019 年更新版）》提示：推荐CKD 3b～5 期患者宜采用胰岛素治疗，若患者拒绝使用胰岛素，需选择尽可能不经肾脏排泄的口服降糖药物[6]。对于有2 型糖尿病的非透析CKD 患者，血糖控制目标为糖化血红蛋白7.0%左右，避免药物相关不良事件的风险（低血糖、乳酸酸中毒）。合并2型糖尿病的非透析CKD 患者，可使用相对安全的口服药物，包括短效磺酰脲类药物如格列吡嗪、格列美脲和瑞格列奈[7]。对于空腹血糖≥11.1 mmol·L-1的糖皮质激素使用者，胰岛素治疗为首选[8]。

该患者为CKD 合并2 型糖尿病，由于肾病综合征（MN 可能）长期使用糖皮质激素，血糖控制不佳，空腹血糖一直在15 mmol·L-1左右。胰岛素类似物在肾功能不全患者中药代动力学参数较稳定，故此次入院在预混30R（诺和灵30R）基础上，加用来得时降糖治疗。来得时作用持续时间长，作用平稳，可减少夜间低血糖事件的发生。诺和灵30R 较短效人胰岛素起效时间更快，可紧邻餐前甚至餐后即刻注射，更适用于有灵活进餐需求的患者[9]。

2.3 应用糖皮质激素的糖尿病患者胰岛素的治疗方案优化

在治疗过程中，该患者血糖一直不稳，餐后血糖控制不佳，尤其是下午和睡前血糖一直在23 mmol·L-1左右，而夜间血糖则较低，有低血糖现象发生。临床药师认为，患者的血糖特点可能与长期使用强的松有关。糖尿病患者应用强的松后平均血糖变异度显著升高[10]。长期大剂量应用糖皮质激素会抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴，导致午夜后糖皮质激素分泌减少，未出现上午分泌高峰，清晨血糖升高不明显。有研究表明，在应用较大剂量糖皮质激素治疗的患者中，10～14 天后由于内源性皮质醇分泌被部分或完全抑制，体内4：00～10：00 内源性糖皮质激素的糖异生作用减弱，而此时口服进入体内的强的松的作用较弱，从而易发生低血糖[11]。

2 型糖尿病患者由于内源性皮质醇等升糖激素的作用，血糖高峰在上午出现，表现为早餐后血糖达峰最快、最高、波动幅度最大。有研究显示，糖尿病患者应用糖皮质激素主要升高午餐后至睡前的血糖水平。最近有研究提示，糖尿病患者应用糖皮质激素后血糖水平升高的程度依次为：晚餐后＞午餐后＞早餐后。血糖达峰时间延迟至晚餐后约1.5 h，血糖水平呈阶梯式上升。因此，采用测定空腹血糖方法可能会低估糖皮质激素导致的血糖升高，尤其是采用每日早晨一次中效糖皮质激素的使用者。对于长期服用（超过2 个月）糖皮质激素者，HbA1c 可更准确反映糖皮质激素引起的高血糖[8]。

该患者血糖整体控制差，可能与以下因素有关：①饮食控制不严格；②受长期应用糖皮质激素的影响；③胰岛素剂型选择需要考量。对于胰岛素种类的选择，由于中效胰岛素峰值效应和作用持续时间与强的松诱导的高血糖模式紧密匹配[12]，可能更优于其他种类的胰岛素。最近有研究[13]显示，短期强的松应用，甘精胰岛素联合门冬胰岛素与中效胰岛素联合门冬胰岛素治疗的平均血糖水平或低血糖发生率没有差异。该患者使用的诺和灵30R 为传统的预混人胰岛素，短效胰岛素占30%，皮下注射后30min 起效，高峰2～4 h，中效胰岛素占70%，高峰6～12 h，故应用诺和灵30R 早晚2 次餐前皮下注射，极易出现午夜及清晨低血糖，且餐后、尤其是中晚餐后高血糖不易控制。因此，一般不推荐预混胰岛素，而是推荐胰岛素泵或4（3+1）次/d 胰岛素控制血糖[14]。经临床药师和内分泌医师会诊后建议，把胰岛素调整为诺和锐笔芯10u-10 u-8 u、来得时6 u qn 来控制血糖。诺和锐笔芯为速效胰岛素类似物，其药代动力学研究[15]显示，GFR下降并不影响其相关参数，如峰浓度及浓度-时间曲线下面积等；即使为肾功能不全的患者，速效胰岛素类似物仍然保持着药代动力学优势，即起效更迅速，达峰更快，峰值回落时间更短。来得时为长效胰岛素类似物，与正常人群比较，轻重度肾功能不全患者的药代动力学参数差异无统计学意义。调整后第二天，患者的血糖得到明显的改善，夜间血糖6 mmol·L-1，午后血糖11.3 mmol·L-1，予以次日出院。

3 小 结

临床药师通过参与1 例慢性肾脏病合并糖尿病患者的治疗实践，利用药学专业知识协助医师分析患者病情，查阅相关文献资料，参与降糖方案的制定和调整，进行个体化的用药监护和药学服务。对于长期使用糖皮质激素的CKD 合并糖尿病患者，临床药师考虑到患者血糖控制不佳，可能与长期使用强的松有关，其依据为，应用糖皮质激素的糖尿病患者血糖变化不同于一般2 型糖尿病患者的血糖波动特点，故及时向医师提出建议，将预混胰岛素诺和灵30R 调整为诺和锐笔芯+来得时，患者血糖得到明显改善。

由于肾脏疾病对血糖稳态以及药物代谢错综复杂的影响，对于CKD 患者，一旦eGFR＜60 mL/（min·1.73 m2），部分口服降糖药的药代和药效动力学特征将会发生改变，低血糖及乳酸酸中毒等不良反应风险显著增加。因此，应严格遵循糖尿病相关指南，正确选择和规范使用降糖药物，密切监测患者血糖及肾功能，及时调整用药剂量，在控制血糖的同时，还要尽可能降低药物对肾脏的影响[6]。对于特殊人群，如需长期使用糖皮质激素的CKD 合并糖尿病患者，应制定个体化降糖方案并不断优化治疗方案。