中英超说明书用药管理政策的对比研究*

谢 菡，宋 维，2，游一中，葛卫红**

1 南京大学医学院附属鼓楼医院 药学部,南京 210008；2 中国药科大学 基础医学与临床药学学院，南京 210009；3 常州市第一人民医院 药学部，常州 213003

由于新药的开发和研制进程缓慢，临床试验时间长，使许多药品说明书中适应证、用量及用法等都远落后于临床实际应用。随着循证医学的日益发展，面对特殊患者如老人、儿童、危重症这类人群急切的用药需求，国内外临床上超说明书用药都较广泛，尤其在儿科、肿瘤科、精神科等医学领域更为普遍。本文旨在对英国超说明书用药管理政策和规定作一简介，并和我国超说明书用药管理政策进行对比研究，以期加速我国超药品说明书管理制度的建立以及调适相应管理政策的可执行性，达到减少药品滥用、促进我国公民合理安全用药的目的。

1 中英超说明书用药简介

药品在英国上市要得到英国药监机构（medicines and healthcare products regulatory agency，MHRA） 的授权，MHRA 对药品的安全性和有效性、质量进行严格评估，评估合格后的产品才会获准上市许可。药品说明书是根据临床试验数据拟订的，是药品注册时必备的重要资料，它规定了获批上市药品的临床适应症、剂量、给药途径和适用年龄，以及使用该药品的禁忌症等相关信息。在英国超说明书用药（off-label uses） 称为标签外处方，是指未经授权使用上市药品的处方[1]。在我国超说明书用法也被称未注册用法，包括超疗程、超剂量、超适应症、超适应症人群、改变用药间隔、改变用药途径等多种类型[2]。

2 中英超说明书用药管理政策及其规定

2.1 超说明书用药的处方管理规定

2.1.1 英国超说明书用药的处方权 在英国其法律法规中未明确禁止或支持超说明书用药；但在特定的情况下允许超说明书用药，且MHRA 对超说明书用药处方人员及其职责和资质作出了规定。经医疗机构批准的临床医生、牙医、独立处方者如药师和护士，及可以开补充处方的助产士、验光师、物理治疗师、放射医生等，在执业范围内可以超说明书用药[3]。有超说明书处方权的医疗保健专业人员均应具备合格的临床能力，并遵守法定机构的专业守则和职业道德，以及所在医院的超说明书用药政策。在超说明书用药时，应从患者的最大利益出发开具处方，还须特别注意超说明书用药的相关风险。

2.1.2 我国超说明书用药处方管理规定 在我国，《中华人民共和国药品管理法》第七十二和七十三条，《医疗机构药事管理规定》第十八条，《中华人民共和国执业医生法》第二十五条，《处方管理办法》十四和三十三条等多部法规对药品的使用进行了规定[4-6]；但均未明确超说明书用药的定义及许可超说明书用药的行为。这些条款原则上都不支持超说明书用药，处方医生应按说明书标明的范围内的信息开具处方，药师也应按照说明书上的信息对医嘱进行审核。但在《中华人民共和国药品管理法》中，一方面允许必要情况下可以超处方剂量或配伍禁忌用药；但未就此具体情况进行说明，临床医生只能仅凭自己的临床经验开具处方。

2.2 超说明书用药风险

2.2.1 英国超说明书用药风险等级 英国“MHRA指引14”对超说明书用药的使用等级和推荐使用顺序制订了指南，如图1 所示。虽然MHRA 不建议超说明书用药；但如果超说明书用药可以满足患者的特殊需求，则可以根据患者情况使用。该指引也提示所有从业者，超说明书用药风险会远远高于说明书审批范围内的使用限度[7]，若在用药过程中发生不良反应事件，可通过黄卡制度 （the yellow card scheme）向MHRA 上报[8]。

2.2.2 我国超说明书用药风险 我国超说明书用药缺乏充足医学证据的支持，也缺乏关于超药品说明书用药的法律规范。超说明书用药相较于按照说明书用药来说，会增加患者药物不良反应的发生风险，威胁到患者的用药安全，还会引发超说明书用药药费的报销问题；对医生和医疗机构而言则会增加给药错误的概率，引发医疗纠纷和法律风险。在《侵权责任法》中指出，医务人员要遵守行业法规和诊疗规范；但未提到因超明书用药所致的医疗事故的处理办法,依旧以药品说明书为主要的法律依据来判决医疗纠纷。因而，超说明书用药大大增加了医生的执业风险，医生应充分了解药品说明书内容，谨慎对待超说明书用药问题。

2.3 超说明书用药依据

2.3.1 英国超说明书用药依据 英国的超说明书用药的主要依据是 《英国国家处方集》（british national formulary，BNF）和《英国国家儿童处方集》（british national formulary for children，BNFC）[9]。BNF 以书籍的形式每年更新出版两次，它详细记录了英国常用药物的用法，涵盖了关于开处方、配药和管理药品的最新指南，以及与药物使用有关的法律和专业准则[10]。BNFC 为所有参与给儿童开药、配药、监督和管理的医护人员提供了实用信息。它通过提供从出生到青春期之间所有年龄段儿童使用药物的实用信息，解决了许多儿科临床实践领域用药困难的问题[11]。除此以外，超说明书用药还应遵守英国各地区临床诊疗指南，以及皇家医学院、英国国家医疗服务体系、英国国家卫生与临床优化研究院等权威机构发布的指南，如皇家儿科暨儿童健康学院发布的《儿童超说明书用药指南》等。

2.3.2 我国超说明书用药依据 我国超说明书用药的医学证据，主要依据文献报道和临床实践经验[12]，近几年国内的专家学者和各医药学协会制订或发布了许多关于超说明书用药的书刊、专家共识和用药目录。如2013 年出版的 《超药品说明书用药参考》；2015 年发布的《抗菌药物超说明书用法专家共识》[13]，内中列出国内外超说明书用药比较频繁的48 种抗菌药物，并且按照循证医学证据的强弱,对每种药物的不同用法、用量都标注了推荐等级；2018 年中华医学会结核病学分会在发布的《抗结核药物超说明书用法专家共识》[14]中，详细介绍了13种常用抗结核药物说明书摘要和超说明书用药的用法；广东省药学会印发了《超药品说明书用药目录（2019 年版）》[15]，该目录共载有208 种药物的超说明书用法，旨在为我国临床医生超说明书用药提供指导，又于2020 年发布《临床重症与药学超说明书用药专家共识》[16]，该共识对重症医学科常用的14 种药物进行了详细介绍，并按等级进行了推荐，为临床重症患者提供超说明书用药参考。

2.4 超说明书用药的规定和程序

2.4.1 英国超说明书用药的规定和程序 2007 年皇家精神科医学院对超说明书用药程序提出建议，英国医学总会 （general medical council，GMC）在2013 年发布的 《优良处方和医药器械管理准则》[17]中也对这类药品的适用条件和用药规定及其程序进行了阐述。见表1。

表1 超说明用药的适用情形和处方者规程

2.4.2 我国超说明书用药规定与程序 2015 年由中国药理学会发布的 《超说明书用药专家共识》中指出，超说明书用药需要满足的几个条件：①用药目的只能是为了患者的利益，在市场无合适药物的情况下使用；②衡量好患者获益和用药风险，确保患者利益最大化；③有充足的关于超说明书用药的医学证据；④经药物治疗学委员会和伦理委员会批准并备案；⑤保障患者的知情权和自主选择权；⑥定期对超说明书用药的安全性和有效性进行评估，降低用药风险[18]。

2014 年广东省药学会在发布的《医疗机构超说明书用药管理专家共识》中，对超说明书用药流程提出了具体的建议[19]，流程如图2 所示。

3 英国国家医疗服务体系超说明书用药管理政策

英国国家医疗服务体系 （national health service，NHS）针对未注册药品以及超说明书的使用制定了《英国NHS 未注册药品及超说明书用药指南》。NHS 在各地区和各医院也专门制定了未注册药品和超说明书用药的相关政策，如卡姆登、伊斯灵顿、索伦特等地的《未注册药品及超说明书用药政策》；莱斯特大学的《未注册药品政策》中也包括超说明书用药相关规定；舍伍德森林医院的《未注册药品和超说明书用药采购和使用政策》等。这些政策和指南都有相似的规定，就超说明书用药的目的、目标、适用范围、角色和职责、用药流程、如何实施等，根据NHS 和所在机构的具体情况进行了介绍和指导。

3.1 目的和目标

为未注册药品的使用和超说明书用药提供指导，允许根据临床实践经验和公布的循证医学证据使用未注册药品和超说明书用药，确保医务人员在治疗方面的决策能给患者带来最大的利益，最大限度地降低未注册药品或超说明书用药风险。

3.2 角色和职责

合理并安全的超说明书用药，需要全体医护人员的协作，相关人员的具体职责见表2。

表2 使用未注册药品和超说明书用药的相关人员和职责

3.3 政策细则

3.3.1 填写超说明书用药申请表 处方医生按要求填写“超说明书用药申请表”，将表格递交给药物信息组，以便将申请表记录到数据库中，并验证临床医生提供的信息。紧急的“一次性”申请必须通过药物治疗委员会 （drug therapy committee，DTC）的“一次性”流程进行管理。如有关申请被DTC 拒绝，申请人可向DTC 再次提出申请，如果后续的申请仍然被拒绝，或者DTC 不确定应如何处理该申请，医务主任和首席药师将会作出最终决定。

3.3.2 患者同意 处方者应向患者或监护人提供超说明书用药的信息，以便他们在知情的情况下选择是否使用该药物，并发放本单位所用药物的说明书，供患者或其监护人参阅，使之让他们从说明书中了解到以下信息：关于药品如何获得上市许可、超说明书用药的定义、什么时候和为什么会使用这类药物、将会进行怎样监测、如何获得药品相关信息、后续如何继续用药等问题中得到回答。对于评估为“低风险”用药，则无须经过讨论治疗方案、程序、目的、功效和风险等特殊程序，这些药品可以存放在病房里。对于“高风险”用药，应通过知情同意程序获得患者的书面同意书、并在医疗记录中存放副本，还须提供患者阅读说明书。对于“中等风险”药物，处方医生应就是否适用“低风险”或“高风险”用药程序作出最佳判断。

3.3.3 药物信息和采购 药物信息组成员将填写完整的用药申请表递交给采购团队，药房的药品信息组将负责开发和维护未注册药品和超说明书用药的电子数据库。药品信息的主管药师负责向DTC提交相关申请。采购团队在收到已签字的申请表后，收集相关产品的采购信息。他们将按照表单上的要求和相应的质量标准采购和供应所列药品。

3.5.4 产品质量风险评估 按药品适应症的临床疗效、剂量和给药细节、药品毒性、药品来源、药品特性、采购信息等详细资料，将临床用药风险分为低、中、高三个等级，其中临床相关风险供临床医生参考，产品采购相关风险供质量控制人员参考。

4 中英超说明书用药的管理差异

中英超说明书用药的目的都是为了患者的利益，满足患者的用药需求，但在管理模式上还是存在很大差异，见表3。

表3 中英超说明书用药管理差异

相较于英国权威机构发布的超说明书用药管理政策和文件，我国的超说明书用药的指导性文件还是以各协会、学会的超说明书用药专家共识和指南居多，缺乏对全国超说明书用药的统一管理，且内容大多只是对其原则进行了初浅解释，具体的操作措施和详细内容并未做出深刻说明，容易导致不合理用药的误判。而英国超说明书用药较我国更为严谨，使用过程中还有专业机构制定的操作程序和规范予以遵循和参考。

5 讨论

通过对中英两国关于超说明书用药的处方资质、用药风险、用药依据、用药规程等管理政策的研析，认识到目前我国关于超说明书用药的法规尚不健全，临床医生选择超说明书用药要承担的风险更大。英国相关法律法规、相应处方集、超说明书用药的使用指南和各地区和各医院的执行政策都非常详细和完善，不仅规定了超说明书处方资质的人员，还严格规定了超说明书用药的使用细则和流程，在使用方面更加严谨，严格按照适用条件，优先使用风险低已上市并在批准范围内的药品。虽然我国近几年印发了一些关于超说明书用药的专家共识，但这些协会、学会发布的专家共识仍然缺乏法律效力，各医疗机构制定的超说明书用药管理规定也没有统一的指导意见和执行标准，所以对超说明书用药的合法性和合理性还是欠缺国家层面上的法律法规和相关政策管理。

近年来，我国也越来越重视超说明书用药的临床价值与风险管理，从2019 年12 月开始爆发的“新型冠状病毒肺炎”，国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案 （试行第一版）》到2020 年2 月19 日发布的试行第6 版，以及稍后的第7 版，在不断改进和完善。其中所推荐的治疗药物基本都是超说明书用药，比如老药新用的磷酸氯喹、利巴韦林、洛匹那韦/利托那韦都属于超适应症用药。但由于疫情发展迅速，在面对新型冠状病毒无特效药、且应对该病的新药研发周期长的情况下，超说明书用药为救治患者生命提供了重要手段。在这特殊紧急情况下，国家卫生健康委员会在短短一个月左右时间内紧急出台了针对新冠肺炎的诊疗指南和用药推荐，并根据循证医学证据一步步去调整推荐治疗用药，规范了全国新冠肺炎超说明书用药的行为，降低了治疗风险，同时也起到了很好地推动规范超说明书用药的作用。

我国应借鉴此次治疗新冠肺炎的经验，学习英国成熟的管理经验，并结合我国国情来明确超说明书用药的目标、健全超说明书用药法律法规、制定超说明书用药指导原则，同时严格规定超说明书用药的适应情形，并把超说明书用药的信息详细告知患者，使其知情同意。希望能在相关主管部门及行业协会的共同努力下，以循证方法在国家层面制定统一的超说明书用药规范或循证指南，为医务工作者的超说明书用药提供更为科学的证据。