基础胰岛素：以史为镜知兴替

石勇铨

海军军医大学附属长征医院内分泌科，上海 200003

胰岛素治疗是糖尿病治疗史上的一个里程碑。伴随着对糖尿病病理生理机制的深入探讨，胰岛素制剂也在不断发展。有学者系统回顾了自1922 年胰岛素被引入临床以来的不断改进和发展，以更好地模拟生理胰岛素分泌，满足临床需求［1］，给了我们启示。“以史为镜，可以知兴替”。笔者重点介绍了基础胰岛素的研发进展，探析基础胰岛素的代际更替如何更好地服务于临床，满足临床需求。

1 胰岛素的发现与探索

3000 年前，古埃及人用文字记录了“体重快速下降和频繁小便”的症状，这是世界第一次关于糖尿病的文字记载。公元前2 世纪，希腊医生将糖尿病命名为“diabetes”，意为流动的。公元前10 世纪，阿拉伯医生Avicenma 描述了糖尿病并发症，如周围神经病变、坏疽和勃起功能障碍。直至1675 年，英国医生Thomas Willis 在diabetes 后添加“mellitus”（意为甜蜜），糖尿病的全名“diabetes mellitus”从此诞生。19 世纪50 年代，法国医生Claude Bernard发现，葡萄糖在肝脏中以糖原的形式储存，中枢神经系统具有调节血糖的作用［2］。进入20 世纪，糖尿病的研发明显加快。1921 年，加拿大医师班廷（Frederick Banting）和生理学家John Macleod、化学家James B Collip、研究生Charles Best 合作，成功从狗胰腺中分离出了胰岛素。1922 年Frederic Banting 和Charles Best 首次将胰岛素用于糖尿病患者的治疗，极大改善了患者的生活质量，并延长了患者寿命［3-5］，第二年Banting 和Macleod 还因发现胰岛素获得了诺贝尔医学奖。至此，糖尿病患者的命运被改写，胰岛素正式进入人们视野，成为第一个正式批准治疗糖尿病的临床药物。

2 基础胰岛素的研发进展—NPH

无论是外源性胰岛素还是内源性胰岛素，经吸收进入循环后，其对靶组织的作用机制是相同的。但是外源性胰岛素皮下注射后吸收过程和人体胰腺分泌胰岛素吸收不同，不能像内源性胰岛素在进餐时快速大量的分泌，也不能在一天中随时感应血糖浓度灵敏小量分泌以持久调控血糖。为了更好模拟生理基础胰岛素分泌，基础胰岛素制剂不断改进。

早期的胰岛素作用时间短，需每日多次注射。为减少这种不便，20 世纪40 年代，科学家在胰岛素中添加了鱼精蛋白和锌离子，形成了性质更为稳定的中性鱼精蛋白锌胰岛素（Neutral Protamine Hagedorn Insulin，NPH），开启了对中、长效胰岛素的探索征程。NPH 注射液呈现微混悬液，皮下注射后形成结晶，胰岛素单体缓慢释放，从而延长了吸收入血的时间。但是NPH 的作用时间一般只有12～14 h，每日仍需2 次注射才能控制空腹血糖［6］，且NPH 还存在明显的吸收峰值，无法完全模拟生理胰岛素曲线，降糖疗效变异性较大，容易引起血糖波动，低血糖发生风险较高［7］。

一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处。因此，临床医生迫切希望找到一种方法，能够延长胰岛素作用时间，为患者提供稳定、持久的胰岛素基础水平，以符合人体生理性胰岛素分泌模式，实现糖尿病患者血糖的有效平稳控制，减少低血糖风险，提高患者生活质量，降低疾病的致残率、致死率［8,9］。

3 基础胰岛素研发进展—基础胰岛素类似物

20 世纪90 年代，科学家们利用基因工程技术的进步得对人胰岛素肽链上的氨基酸进行替换、修饰、移位等改进［10］，第三代胰岛素——胰岛素类似物应运而生。与人胰岛素相比，胰岛素类似物在起效时间、峰值时间、作用持续时间上，更接近生物性胰岛素分泌，低血糖风险更低，注射时间更灵活、方便，提高了患者满意度，极大优化了降糖管理策略和治疗方案选择。目前已有三种基础胰岛素类似物研制成功并投入临床使用。

甘精胰岛素于2004 年在我国上市，在人胰岛素的基础上经氨基酸序列修饰，将人胰岛素A 链21 位的天冬氨酸替换为甘氨酸，B 链的30 位后加2 个精氨酸，从而改变了胰岛素的等电点，使其在酸性溶液中完全溶解，注射到皮下组织（pH=7.4）后形成微沉淀，胰岛素单体在皮下持续缓慢释放，实现长效降糖作用［11］。与NPH 相比，甘精胰岛素低血糖发生率更低，可使更多患者安全达到目标血糖，取得较高的治疗满意度［12］。

地特胰岛素于2010 年在我国上市，是在人胰岛素的基础上，去掉B 链上30 位的苏氨酸，在B29 位上通过酰化作用加上一个14 碳的脂肪酸侧链而形成。地特胰岛素在溶液中以六聚体形式存在，皮下注射后依然保持可溶性，因脂肪酸侧链的存在，使其在皮下自我聚合成双六聚体，并与白蛋白结合，由此形成的较大分子缓慢释放胰岛素单体，在血循环中进一步与白蛋白结合，延长了其作用时间［6,13］。与NPH 胰岛素相比，地特胰岛素24 小时降糖作用曲线平稳［14］，在显著改善血糖控制的同时，低血糖风险显著降低［15］。

新一代超长效基础胰岛素类似物——德谷胰岛素于2017 年在我国上市，它是在人胰岛素的基础上，去掉人胰岛素分子B 链第30 位苏氨酸，然后通过1 个谷氨酸连接子，将1 个16 碳脂肪二酸侧链连接在B29 位赖氨酸上。德谷胰岛素在溶液中以双六聚体的形式存在，当注射入皮下组织后，苯酚快速弥散，构象改变，双六聚体末端开放，结合其他双六聚体，形成可溶稳定的多六聚体长链。随着时间的延长，锌离子缓慢弥散，德谷胰岛素单体从长链的末端缓慢释放，并吸收入血。德谷胰岛素独特的延长作用机制实现了其长效，平稳的降糖作用，更加符合生理性胰岛素的分泌模式［16］。从药代/药效学来看，德谷胰岛素半衰期长，可达25.1～25.4 h，每日给药一次，2～3 d 可达稳态［6,8,17］，且降糖疗效变异性低，日间变异性为甘精胰岛素的1/4，日内变异性较甘精胰岛素低约40%［18-19］。德谷胰岛素3 期随机对照临床试验［20］的荟萃分析提示，较甘精胰岛素，德谷胰岛素能更好地改善空腹血糖，且低血糖风险更小，每日胰岛素总剂量更低。随机对照临床研究得到的结论也在真实世界研究中得到了验证。EUTREAT 研究［21］发现，其他基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM 患者，转为德谷胰岛素治疗12 个月后，血糖进一步改善，同时低血糖风险显著降低，总体低血糖发生率减少51%，夜间非严重低血糖时间减少91%。

鉴于上述临床证据，国内外多项指南建议，基础胰岛素可作为胰岛素起始治疗方案之一［22,23］。

4 总结

自1922 年，胰岛素首次被用于治疗糖尿病以来，发展至今已近百年。胰岛素的出现使得糖尿病不再是一个“不治之症”。尽管越来越多的糖尿病药物问世，但胰岛素在糖尿病治疗中仍占有重要地位，尤其是新一代超长效基础胰岛素类似物—德谷胰岛素在有效降糖、减少低血糖方面较“前辈”有更大优势。“今人不见古时月，今月曾经照古人”。追溯胰岛素研发史，再次让大家清晰地认识到糖尿病史上第一个降糖药物—胰岛素的临床地位以及优劣势，为研发新型胰岛素类似物奠定了坚实的基础。