肠道菌群在疾病中的研究进展

周晶晶，王 志，付 欣，魏晓丽，刘敏丽，郭丽萍，欧阳柳凤，成延萍*

(1.延安大学医学院，陕西 延安 716000，2.广西医科大学，广西壮族自治区 南宁 530000)

肠道微生物群位于结直肠上皮附近，由10～1000万亿个微生物，有1000余种微生物组成，包括细菌、真菌、病毒、原虫等，主要为细菌，称为肠道菌群。人肠道菌群基因数量是人基因数量的100倍之多，在如此庞大的微生物库中，仅有少部分菌群被鉴定出。这些微生物群与宿主细胞相互作用共同调控机体的生理功能，如合成生物活性物质、食物的消化吸收、调节机体免疫和代谢活动等；研究还发现某些微生物群在内分泌信号的传递以及大脑功能中起着重要作用。由于肠道菌群能维持健康与疾病之间的平衡，因此它被称为是人体至关重要的“器官”。肠道菌群中最多的菌种有类杆菌、优(真)杆菌、消化球菌及双歧杆菌，属于专性厌氧菌。正常的专性厌氧菌群形成防御屏障，具有抗感染的作用。菌量波动在正常范围时，则维持正常的生理功能；当肠道菌群如葡萄球菌、变形杆菌、绿脓杆菌、梭菌、大肠杆菌、白色念珠菌及类杆菌、厌氧链球菌等超过正常水平，抑制厌氧菌的生长，可引起菌群失调，从而导致相关疾病的发生发展[1]。本文旨在综述和讨论肠道菌群与疾病的相关研究成果，包括微生物群相关疾病的发病机制、微生物群作为疾病的生物标志物的潜力以及调节菌群用于疾病治疗的前景。

2 肠道菌群与疾病

2.1 胃肠道疾病

肠道细菌的发现最早是在1885年，Theodor Escheficht报道鉴定出2种肠道细菌，后来分别被命名为大肠杆菌(escherichiacoli)和肺炎克雷伯杆菌(klebsiellapneumoniae)[2]。由此，揭开了肠道菌群的面纱。近几年来，大量研究发现肠道菌群的失调与消化道疾病有直接联系，如胃炎、炎症性肠病、肝硬化以及消化道肿瘤等。

1983年Robin Warren和Barrysllall，等[3]发现幽门螺杆菌(Helicobacter Pylori,HP),其为消化性溃疡(Peptic ulcer disease,PUD)的主要原因并已受到普遍的认同,也是最早发现在胃内定植的细菌。胃微生物群主要由两大类组成,即HP和非HP细菌。它们在不同胃病(即功能性消化不良、慢性胃炎、胃粘膜肠化生、胃黏膜异常增生)以及胃癌中发挥重要作用。

炎症性肠病( inflammatory bowel disease,IBD) 是一种非特异性的慢性复发性肠道炎症疾病,包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)和克罗恩病(Crohn′s disease,CD),其发病机制较为复杂，与宿主、免疫、菌群及环境等因素相关[4-5]。近年来,研究发现IBD 多见于直肠、结肠、回肠等肠道接触细菌最多的部位,因此推测肠道菌群失调是 IBD 的主要发病机制,而菌群失调的特点,可作为疾病诊断以及IBD分型的重要参考依据[6]。

Jing Yuan，等[7]在超过60%的非酒精性脂肪肝(NAFLD)患者中发现大量产酒精的肠道菌群，并分离出高酒精产力(HiAlc)的肺炎克雷伯菌(Kpn)且与疾病程度相关。该研究表明，HiAlc-Kpn通过产生内源性酒精诱导线粒体损伤来引起小鼠NAFLD，并破坏肠屏障，增加Th17等免疫细胞，加剧肝脏炎症。

此外，肠道菌群还与消化道肿瘤相关，如胃癌[8]、结直肠癌[9]、肝癌[10]以及胰腺导管腺癌[11]。以结直肠癌为例，菌来源的基因毒素和其他细菌毒力因子，微生物源代谢的致癌作用，免疫调节与慢性炎症菌群的研究揭示了结直肠癌患者体内微生物组成及生态的变化，同时，动物模型中的功能研究已经明确指出了几种细菌在结直肠癌发生中的作用，包括具核梭杆菌、部分大肠杆菌、脆弱拟杆菌等，这些发现为结直肠癌的治疗提供新的靶点[12]。

2.2 心血管疾病

肠道菌群通过其代谢产物参与并调控心血管疾病，其产物如短链脂肪酸和胆汁酸有助于宿主心血管健康，氧化三甲胺则导致动脉粥样硬化和血栓的形成[13]。在我国，高血压的发病率高达27%，患者人数已近2亿，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家之一。其发病机制目前尚不清楚，现已发现肠道菌群失调是高血压的致病因素之一[14-15]。高血压与肠道菌群的多样性、丰富性和均匀性密切相关。Yang T，等[16]首次报道肠道菌群的失调与高血压有关，使该领域再次受到广泛的关注。该研究采用两种高血压大鼠模型粪便标本和一小群患者粪便标本中的细菌DNA进行细菌基因组学分析发现：自发性高血压大鼠体内微生物的丰富度、多样性和密度显著降低，而厚壁菌与拟杆菌的比例增加，这些变化伴随着产生乙酸和丁酸的细菌数量的减少；慢性血管紧张素II灌注大鼠模型肠道微生物群也发生了相似的变化，主要表现为微生物丰富度降低和厚壁菌/拟杆菌比例增加；自发性高血压大鼠口服米诺环素后,发现血压减缓,米诺环素主要作用是通过降低厚壁菌门/拟杆菌的比例,使高血压大鼠的肠道菌群恢复平衡；并且，该研究对小部分人类高血压患者的肠道菌群进行测序分析发现也遵循类似的菌群失调模式，高血压组的肠道菌群比对照组丰富性和多样性明显减少。通过上述研究结果表明大鼠与人类的高血压与肠道微生物群失调有关，认为通过饮食干预恢复肠道菌群的平衡可能是高血压临床治疗的一种创新的营养治疗策略。

此外，临床研究和实验动物研究均证实了肠道菌群在冠心病[17]、心肌梗死[18]、心力衰竭[19]等心血管疾病中具有一定的作用，但具体作用机制目前尚不清楚。

2.3 代谢性疾病

随着人们对代谢性疾病机制的深入研究，大量研究发现肠道菌群异常与代谢性疾病息息相关。其中最常见的是肥胖和以血脂异常、糖代谢紊乱及高血压为特征的代谢综合征。Ley RE，等[20]采用基因组学对肥胖者与瘦者的肠道微生物群进行比较，结果发现肠道中含量最高的两种菌门即厚壁菌门(Firmicutes)和拟杆菌门(Bacteroidetes)的比例不同，而肥胖者中二者比值较高，导致他们更有效的获取食物中的热量。研究还发现高脂饮食(HFD)改变小鼠肠道菌群组成，抑制多不饱和脂肪酸(PUFA)的菌群代谢物(如亚油酸LA的衍生物HYA)生成。虽然近年来研究者已经阐明了多不饱和脂肪酸与肠道微生物群相关的代谢途径，但其对宿主生理功能的影响尚不清楚。Miyamoto J，等[21]研究进一步发现肠道微生物群通过调节饮食中多不饱和脂肪酸的代谢，使宿主对高脂饮食(HFD)诱导的肥胖产生抵抗力。补充一种亚油酸相关的肠道微生物代谢物10-羟基-顺式-12-十八碳烯酸(HYA)，可减轻高脂饮食诱导的小鼠肥胖，但不引起花生四烯酸介导的脂肪炎症，并通过游离脂肪酸受体改善代谢状况。

肠道菌群还参与了糖尿病的发生发展。Koh A，等[22]研究人员证实肠道菌群能够影响细胞对胰岛素作出反应的方式，从而导致Ⅱ型糖尿病的发生。这项研究包括5名Ⅱ型糖尿病患者和10名无糖尿病对照受试者，发现Ⅱ型糖尿病患者的肠道菌群与组氨酸的不同代谢有关，组氨酸主要来源于饮食。直接导致咪唑丙酸的形成，咪唑丙酸破坏细胞对胰岛素作出反应的能力。因此，降低细菌产生的咪唑丙酸数量可能成为一种治疗Ⅱ型糖尿病患者的新方法。随后，他们在一项涉及649人的大型研究中也证实了这一发现。并探讨咪唑丙酸对葡萄糖代谢的影响，发现这种分子通过直接激活蛋白p38γ来影响一种之前已知的与代谢相关疾病存在关联的信号通路。Patrick G，等[23]则阐明Ⅰ型糖尿病和机体肠道菌群之间的关联。Ⅰ型糖尿病常常是因胰腺组织遭到免疫攻击而诱发的一种糖尿病，此前研究人员推测肠道菌群和Ⅰ型糖尿病之间可能存在一种未知的关系，但并未发现机体胰腺功能和肠道菌群之间的直接关联。他们通过对参与者的粪便样本进行研究，发现肠道菌群的改变可能并不仅仅是疾病所引发的副作用，而其或许与Ⅰ型糖尿病的进展有关。研究者推测肠道微生物组的改变或能帮助预测和监测机体疾病的进展。

2.4 自身免疫性疾病

研究人员在老鼠身上进行的一系列研究发现，肠道微生物(统称肠道微生物群)可能会影响肌萎缩侧索硬化症(ALS)的进程，也被称为卢伽雷氏症。Blacher E，等[24]发现，在转基因小鼠中使用广谱抗生素清除其大部分微生物群后，一种类似ALS的疾病的症状会恶化，而且在无菌条件下培育这些易患ALS的小鼠非常困难，因为这些小鼠很难在无菌环境中生存。这些结果暗示了微生物群的改变与遗传上易患ALS的小鼠疾病加速发展之间的潜在联系。而此次实验的初步结果表明了该菌群调节功能的发现可能适用于ALS患者。科学家们将注意力集中在一种叫做烟酰胺(NAM)的分子上：抗生素治疗后，易患ALS的小鼠血液和脑脊液中的烟酰胺水平降低，而在补充了能够分泌这种分子的Akkermansia后，烟酰胺水平升高。为了证实NAM确实是一种能够阻碍ALS进程的微生物分泌分子，科学家们不断地向易患ALS的小鼠体内注入NAM。这些小鼠的临床状况明显改善。对他们大脑中基因表达的详细研究表明，NAM能改善他们运动神经元的功能。初步结果表明，该菌群调节功能的发现可能适用于ALS患者。越来越多的证据表明，微生物群影响大脑功能和疾病，探讨其在ALS中的潜在作用。

3 小结

微生物组菌群结构的变化与人类健康和疾病的发生发展密切相关。在这个庞大的数据库中，到现在为止仅仅只发现少数功能及作用机制较为明确的菌群，还有大部分未知的菌群对疾病的作用机制还有待研究。因此，肠道菌群中还有许多未解决的问题亟待去深入研究和探讨，为临床诊疗提供新方向，例如个性化饮食干预、益生菌/益生元或微生物制剂以及粪菌移植(Fecal microbiota transplantation，FMT)等治疗手段。就粪菌移植而言，针对某些疾病，如高血压，目前人类试验效果不明显，仍无确切的临床处方，治疗效果有待更多的临床数据支持。遇到的关键问题也是FMT未来科研的重点，即：研究结果可用于NAFLD早期诊断和治疗的筛查方法。供受体微生物(细菌、病毒、真菌)参数在FMT中的作用；评价微生物群变化的方法；FMT的关键物种和微生物预测因子的概念；受体概况和抗生素预处理对FMT的移植和维持的影响；FMT制剂和给药的新进展；即粪菌移植临床应用微生物学共识、粪菌移植临床应用方案标准、粪菌移植给药方案[25]。未来探索调节宿主的微生物及其衍生的代谢产物可能会对疾病治疗有很大意义。