不典型Peters Plus Syndrome并心脏畸形2例病例报告

邓 丽 黄 萍 李 娜 周 伟 胡 昊 张 丽 汪周平 谢小斐 王燕飞 李 伟 黄锡静 胡 琳

1 病例资料

例1：男，7月龄，因“双侧角膜混浊7月，咳嗽5 d”拟诊“青光眼、支气管肺炎”入广州市妇女儿童医疗中心(我院)。患儿系G3P3，孕42周顺产，出生时羊水清，出生体重2.9 kg，1、5、10 min Apgar评分分别为9、10、10分，无窒息抢救史。患儿生后即发现双侧角膜混浊，眼科B超检查示：前房、晶体、玻璃体透声好，球后未见明显异常回声。生后听力筛查未通过，行脑干听觉诱发电位检查示：左侧轻度异常、右侧可疑正常。4月龄心脏彩超示：先天性心脏结构异常。母亲孕前有阴道真菌感染，孕4月时有发热，未用药物治疗，定期孕检未见异常，产时使用催产素。患儿的2个姐姐均身体健康。

入院查体：身长62 cm、体重5 kg，均在P3以下，抬头不稳，会翻身。双侧角膜混浊，无光感；前额突出，双内眦间距宽，鼻梁宽扁，上唇稍薄，人中长(图1A)；手掌宽短，双侧拇趾弯曲，左侧第4、5指连接处畸形(图1B)；四肢肌张力偏低。

图1 例1的体貌特征和超声心动图

辅助检查：双眼超声生物显微镜检查显示，右眼前房中央深度2.18 mm，左眼前房中央深度3.37 mm，双眼角膜混浊，后弹力层脱离，左眼可见瞳孔残膜，双眼全周房角关闭。超声心动图示，二尖瓣关闭不全(轻至中度)，三尖瓣关闭不全(轻度)，房水平左向右分流(图1C)。腹部B超肝、胆、胰、脾、双肾未见异常。颅脑MR未见异常。予利尿、雾化吸入等治疗，肺炎好转后出院。出院2个月后随访，复查超声心动图(图1D)，提示二尖瓣关闭不全(重度)，三尖瓣关闭不全(中至重度)，肺动脉瓣返流(轻度)，房水平双向分流，肺动脉高压(重度)。

例2：男，10月龄，因“咳嗽1周”至我院就诊。患儿系G2P2，孕36周顺产，出生时羊水清，出生体重2.8 kg，1、5、10 min Apgar评分均为10分，无窒息抢救史。患儿出生时双眼角膜混浊，1月龄时检查发现青光眼，双眼A超生物测定显示：双眼玻璃体混浊声像，双侧视乳头小凹陷声像。2月龄时心脏彩超(图2A)示，房间隔缺损(继发孔型 10 mm)，左、右肺动脉流速稍偏快，二尖瓣关闭不全(轻度)。出生时听力筛查双耳未通过，3月龄时双耳检查提示内耳畸形、内听道狭窄。5月龄时行青光眼手术。6月龄时，双眼A超生物测定显示双眼玻璃体混浊声像；双眼超声生物显微镜检查显示，右眼前房中央深度1.79 mm，左眼前房中央深度2.11 mm，双眼角膜混浊，全周房角关闭，全周晶状体悬韧带显示不清，未见睫状体及前段脉络膜脱离声像。7月龄头颅MR检查：双侧大脑半球白质异常信号，性质待定，双侧侧脑室轻度扩张，双颞部及大脑镰脑膜稍强化(图2B)。9月龄时诊断双侧极重度感音神经性耳聋，行左耳人工耳蜗植入术。母亲孕期定期孕检未见异常。患儿的哥哥身体健康。

体格检查：身长71 cm(P10)，体重8.5 kg(P10～25)，抬头不稳，不会坐，不会叫“爸爸”、“妈妈”，会翻身。双侧角膜混浊(图2C)，有光感；前额突出，双内眦间距宽，鼻梁宽扁，上唇稍薄，人中长(图2D)；双侧耳廓及外耳道未见异常，追声欠佳；胸骨左缘第2～3肋间可闻及2/6级收缩期杂音；2例患儿在我院行全外显子基因测序。采集患儿外周血标本，用Qiagen QIAamp DNA血液微型试剂盒提取基因组DNA，使用Agilent SureSelect V6套件构建测序库，原始测序读取即FASTQ文件由Hiseq 4000测序器(Illumina，美国)生成，与人类参考基因组(hg19)一致，SNV、indel、CNV和SV的变异由医疗重测序分析(MERAP)命名。2例均未检测到致病基因B3GALTL异常以及其他基因已知或可疑的致病突变。

2例出院诊断均为支气管肺炎、不典型Peters plus syndrome(PTRPLS)。例1随访至3岁8个月,会叫“爸爸”、“妈妈”，能听懂简单的指令，会独立行走，不会咀嚼食物，多次行青光眼手术眼压控制欠佳。例2随访至4岁，3岁行角膜移植，3岁半不会叫“爸爸、妈妈”，能听懂简单的指令，会走、跳，会咀嚼食物。

图2 例2的体貌和影像学特征

2 文献检索

检索国内外关于PTRPLS的病案报告，以“Peters plus syndrome”为关键词在PubMed检索，以“Peters综合征”、“Peters plus syndrome”为关键词在中国知网和万方数据库检索，检索时间为2009年1月1日至2019年10月31日。共检索到21篇文献[2-22]报道了37例PTRPLS患儿，合并本文2例共39例。

39例中，美国13例，德国5例，突尼斯4例，日本、中国各3例，法国、印度、叙利亚各2例，意大利、伊朗、荷兰、土耳其、越南各1例。39例中女、男婴各11例(均为28.2%)，1例性别模糊(2.6%)，16例未描述性别。8例(20.5%)胎儿期发现异常，其中5例因脑积水死亡，3例家属选择终止妊娠，1例基因检测结果正常。39例临床表现：眼部异常36例(92.3%)，主要表现为角膜混浊；特殊面容30例(76.9%)，主要表现为圆脸、前额突出、上唇薄、腭裂；耳部异常13例(33.3%)，主要表现为耳位低、听力障碍；骨骼畸形33例(84.6%)，主要表现为四肢短小；泌尿系统或生殖系统畸形14例(35.9%)，主要表现为重复肾、多囊肾；运动发育迟缓17例(43.6%)；心脏异常15例(38.5%)，主要表现为动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损；颅脑异常18例(46.2%)，主要表现为脑积水、胼胝体发育不良；内分泌异常2例(5.1%)，主要表现为生长激素缺乏；肠道畸形2例(5.1%)，主要表现为肠闭锁、肠旋转不良。34例(87.2%)行基因检测，25例(73.5%)发现B3GALTL基因突变，常见的突变是c．660+1G>A纯合突变，少见的突变是c.660+1G>A杂合突变，伴c.230insT突变，或c.347+5G>A突变，或c.1178G>A突变，或 c.459+1G>A突变。9例(26.5%)未检测到基因突变，但具有PTRPLS典型的眼睛异常、特殊面容、四肢短小、运动发育迟缓的临床表现。

3 讨论

关于PTRPLS产前诊断报道较少，本文2例患儿产前B超检查正常，未行羊水DNA检测。Schoner等[1]对44例脑积水胎儿尸检，发现5例有脑积水、宫内生长迟缓，部分伴有胼胝体发育不良、眼睛异常、唇腭裂，且基因检测符合PTRPLS。Gupta等[2]报告1例胎儿，在胎龄19周B超提示双侧侧脑室轻度扩张，所有长骨A纯合突变。目前报道的产前明确诊断的PTRPLS均死亡或被终止妊娠。因此若有Peters异常、PTRPLS的家族史，产前发现脑积水、胼胝体发育不良、眼睛畸形、宫内生长迟缓等，需高度警惕PTRPLS。

研究表明PTRPLS均累及眼睛，73%表现为Peters异常[1]。本文文献复习发现，近10年报道的PTRPLS 92.3%累及眼睛，可单眼或双眼发病，可能是因胎儿期异常的神经嵴细胞迁移至角膜后引起眼前节发育异常，常表现为先天性角膜混浊，可并发青光眼、白内障，B超可见先天角膜中央部混浊、白斑，伴相应区域的角膜后部基质变薄和后弹力层缺损，虹膜、角膜黏连，角膜缘后可见后胚胎环。本文2例患儿双侧角膜混浊，1例后弹力层脱失。Motoyama等[4]报告1例PTRPLS患儿右眼角膜硬化，左眼葡萄肿，3岁前行角膜移植后获得光感，故PTRPLS眼睛畸形并非全部为Peters异常。de Nie等[5]对1例PTRPLS患儿行双眼角膜病理分析提示，除左眼角膜上皮外，所有角膜层中央缺损，右眼角膜中央没有角膜内皮和后弹力层，中央基质由富含纤维组织的蜂窝网组成，提示缺陷可能引起纤维血管组织修复。多数患儿视力逐渐下降甚至失明，需行角膜移植手术。

PTRPLS约76.9%伴特殊的面部特征，如圆脸、面颊平坦、前额突出、双内眦间距宽、鼻梁宽扁、上唇薄、人中长、唇裂、腭裂、宽颈等，有唇裂时上唇薄不易发现。本文患儿具有特殊面容，但未发现唇腭裂。PTRPLS也可累及双耳，出现低位耳[6]或听力障碍[7]，本文例2有内耳畸形、内听道狭窄、听力障碍，行人工耳蜗植入术。据报道，PTRPLS患儿95%有四肢短小，手掌短而宽，多数有第5指弯曲，部分有肘关节活动受限，也可出现骶椎隐窝、隐形脊柱裂、多指和并指等畸形[8-10]。Motoyama等[4]报告1例患儿生后发现腰椎脊髓脊膜膨出，伴有马蹄内翻足。本文例1左手第4、5指连接处畸形。部分PTRPLS可累及泌尿系统，出现重复肾、肾积水、多囊肾、尿道下裂等。也可累及生殖系统，出现隐睾、不完全包皮、阴蒂和阴唇发育不全等。Tuli等[10]报告1例左肾缺如。Motoyama等[4]报告的患儿右肾多囊性发育不良，有神经性膀胱功能障碍，左侧肾盂扩张、肾积水，婴儿期2次尿路感染，肾功能逐渐恶化。Siala等[11]报告1例患儿左侧肾盏-肾盂扩张和外生殖器异常。本文2例患儿泌尿系统及生殖系统未见异常。

目前关于PTRPLS累及心脏的报道较少，常见的有室间隔缺损、房间隔缺损、动脉导管未闭等[7]。Shimizu等[12]报告1例先天性左心发育不全，主动脉瓣及二尖瓣闭锁，大型动脉导管未闭。Hanna等[13]报告1例右肺动脉和静脉缺如。本文2例均有心脏畸形，例1二尖瓣及三尖瓣关闭不全，随年龄增长出现重度关闭不全；例2房间隔缺损。PTRPLS也可累及颅脑系统，出现脑积水、胼胝体发育不良[2，8，9，14，15]、脑室扩大[5]；本文例2颅脑MR提示双侧大脑半球白质异常信号，双侧侧脑室轻度扩张。PTRPLS累及内分泌系统的报道少见，本文2例患儿运动发育迟缓，例1四肢短小，身高<同年龄、同性别健康儿童P25，但未检测生长激素、甲状腺激素等。Al-Gazali等[16]报告2例垂体小，生长激素缺乏，予生长激素治疗后身高增长较前好转。

目前PTRPLS病因不清楚，国外研究显示PTRPLS可能与位于染色体13q12.3上的B3GALTL基因异常有关[3，5，11，15，17]。该基因有15个外显子和跨越132 kb基因组DNA，编码葡萄糖基转移酶，在心、肾、大脑等组织转录表达[1]。2014年Weh等[7]对64例PTRPLS、Peters异常和不典型PTRPLS的患者进行基因分析，发现9例B3GALTL突变，而Peters异常和不典型PTRPLS未发现B3GALTL突变。本文2例患儿全外显子测序未发现B3GALTL异常，也未发现已知或可疑的致病突变，但具有PTRPLS典型的临床表现，故诊断为不典型PTRPLS。