食管癌术后肺部并发症的预测与对策

徐建峰 周军庆 魏德胜 王彬 傅林海 李铸鹏 喻光懋

食管癌（esophageal cancer，EC）作为世界上第八大最常见的癌症，同时也是全世界第六大癌症相关死亡原因[1]。因其高度恶性潜能且早期症状不明显，患者往往预后不良。近些年，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，NACRT）广受关注，但食管切除术仍被认为是治疗EC的基石[2]。食管切除术是最具侵入性和最复杂的胃肠手术之一，尽管目前已经改进手术技术，加强术后护理，并将注意力集中在高容量中心，但其术后发病率和病死率仍很高[3-5]。肺部并发症（pulmonary complications，PC）是食管切除术后最常见的并发症，其发生率目前已超过吻合口瘘[6]，13%～38%的食管切除术患者可能发生[7-8]。PC是造成住院发病率和病死率的主要原因，也是住院时间延长、费用增加的主要因素[2]。因此，许多影响食管切除术后PC的围手术期因素已被研究，而与之对应的一些策略也已被用在日常临床实践中。

本文通过检索PubMed、Wiley、Sciencedirect、知网和万方数据库，将英文检索词设置为Pulmonary complications、Respiratory complications、esophagectomy、esophageal cancer，中文检索词设置为术后肺部并发症、食管癌（表1），回顾过去20年食管切除术后PC的相关研究报道、综述和指南，对这些因素和策略进行归纳，并从术前状态、手术因素和术后管理3个方面进行阐述。同时也将在此讨论目前面临的一些挑战和未来的发展。

表1 文献检索

一、术前状态

1．年龄

诸多文献表明，高龄是食管切除术后PC的危险因素[6,9-11]，可增加食管切除术后的死亡风险[12]。不难理解，高龄意味适应压力的能力下降，认知功能下降，更多的功能障碍以及更高的心脑血管病发生率[13]。一项前瞻性研究[9]显示，在70岁以上的EC人群中，术后发生重大肺部并发症的概率为70岁以下患者的2倍，病死率为其4倍，尽管这一研究结论可能与高龄患者心肺疾病的患病率较高相关。面对老年患者，多数专家认为，在加强术前肺功能锻炼和术后呼吸道管理的同时，须特别关注患者的心功能，尽早给予营养支持并检测血糖。在选择手术方式时，应首先考虑微创手术。

2．肿瘤状态

有文献显示，近段的食管肿瘤更容易引起术后PC[9]。这可能与气管上方肿瘤的T4分期比例较高，R0切除较少，失血较多和喉返神经易损伤有关[9]。近期的一项研究[14]报道，晚期临床分期是微创EC术后PC的独立危险因素。晚期患者营养状态差、术中出血多是导致这一结果的主要原因。另外，术中对气管、肺和心脏施加较大的牵引力，或解剖左侧喉返神经旁淋巴结时导致的神经损伤，这两种情况也可解释这一结果[14]。针对肿瘤晚期患者较差的营养状态，优化术前营养至关重要。此外，微创手术可有效减少术中出血，从肿瘤学角度，其在淋巴结清扫与R0切除方面与开放手术无明显区别[15]。

3．营养

食管切除术患者术前的营养状态对术后PC有重要意义。术前营养不良更容易导致术后呼吸肌无力和免疫功能受损，增加PC和术后总并发症的风险[16]。研究[17-18]显示，因恶病质引起的少肌症可导致EC术后PC和吻合口瘘发生率显著增加。术前饮食咨询配合空肠造口补充蛋白质或肠内营养（enteral nutrition，EN），有助于纠正患者低蛋白血症和贫血，改善患者的营养状况。当接受食管切除术的所有患者接受合理的术前强化营养支持时，术后并发症有所降低[19-20]。

4．肺功能

食管切除术前进行充分的肺功能评估是必要的。肺功能检查可作为预测患者术后PC的指标，肺功能受损被认为是影响术后PC的独立危险因素[7,10,21,22-24]。术前接受吸气肌锻炼（inspiratory muscle training，IMT）可提高呼吸肌的力量和耐力，增加肺容量，从而减少术后PC。一项小样本研究[25]显示，术前接受IMT的高危手术患者术后PC发生率比未接受此训练的患者降低50%。但最近一项多中心随机试验表明，基于家庭的术前IMT并没有降低食管切除术后的肺炎发生率[26]。IMT的益处可能需要在专业理疗师训练指导下才能更好地体现。尽管如此，术前胸部理疗（包括咳嗽咳痰、深呼吸锻炼等）几乎已成为所有专家的共识。

（1）新辅助放化疗：NACRT目前被广泛用于治疗局部晚期EC，但这种多模式治疗方法可能加重术后并发症，增加术后PC[27]。近期一项回顾性研究[28]发现，双肺平均肺剂量（mean lung dose，MLD）是NACRT后EC患者术后PC发生的独立风险因素，术后发生PC患者的MLD（平均10.66 Gy）显著高于未发生PC的患者（平均9.27 Gy）。控制辐射剂量以降低PC是可行的。一项食管癌研究证实，当患者同时满足MLD＜14 Gy，V5＜60%，V20＜28%时，患者≥1级和≥2级的急性放射性肺炎发生率均显著下降[29]。对于接受NACRT的胸部EC患者，2011年制定的《中国食管癌标准化治疗指南》指出放射总剂量应控制在50 Gy范围内。

（2）烟酒史：吸烟对肺部的损伤是明确的。大量文献表明，吸烟是影响EC术后PC的独立危险因素[10,12,22-24,30-31]。吸烟可影响周围支气管收缩，导致气体扩散能力下降、呼吸分泌增加，从而引起肺部疾病。在重度吸烟患者中，慢性阻塞性肺疾病的比例显著提高，患者FEV1%值明显降低，这些导致肺部疾病发生率提高[32]。研究认为，食管切除术前戒烟1个月以上可显著减少术后肺部疾病[30]。同样的，饮酒可增加术后PC的风险[12]，术前戒烟戒酒被认为是重要措施。

5．基础疾病

患者的基础疾病对患者术后并发症有不可忽视的影响，如糖尿病、慢性肾功能不全、肺部疾病（慢性阻塞性肺疾病、肺结核）等均可增加EC术后PC的风险[6,10,12,31]。这些疾病对患者术后并发症的影响显而易见，如慢性衰弱性疾病糖尿病可通过组织蛋白非酶糖基化、氧化应激、胰岛素抵抗、局部防御功能改变和自主神经病变，从而导致肺通气功能降低、肺弥散功能降低、肺支气管张力降低和呼吸肌功能异常[33]。研究[34]表明，术前控制空腹血糖在7 mmol/L可降低糖尿病患者术后肺部感染发生率。

二、手术因素

1．手术方式选择

相比传统的开放手术，微创技术具有减少术中失血、减轻术后疼痛以及降低并发症发生率等优势，但手术所需时间可能更长[35]。一项前瞻性随机对照试验证实微创手术可减少术后PC[36]，不过这可能得益于术中俯卧位[37]。在另外几项研究中，微创食管切除术显示了类似的短期效益，但一些基于人群的研究并未显示微创食管切除术可减少PC发生率[38-40]。目前微创手术被多数学者认为是降低术后PC行之有效的方法，但手术方式的最终选择，应综合考虑患者状态、肿瘤情况以及术者的经验和偏好。

2．手术时间

研究显示手术时间可作为预测术后肺部疾病的独立风险因素[9,12]。术前充分评估患者病情，在保证手术切缘和淋巴结清扫规范的前提下，选择合适的手术入路和术式可达到缩短手术时间、降低手术并发症的目的[41]。更长的手术时间意味着更长时间的肺部通气，这可能导致患者肺不张的发生率增加，进而使患者术后更容易出现呼吸问题，这在单肺通气中表现更为明显。相比常规性机械通气，保护性通气可减少术后PC[42]。一项荟萃分析[43]结果显示，术中低潮量联合呼气末正压通气可有效减少术后肺部感染和肺不张。

3．术中失血量

过去的文献报道，高水平的失血量和失血量/体重增加被认为与PC有关[21-22]。相比广泛淋巴结清扫的EC根治术，这一点在出血少和肿瘤侵袭性较低的食管切除术中很难被关注到[21]。另外，相比失血量，Yoshida等[22]认为失血量/体重或许更适合作为一个评估手术压力的参数。微创手术在控制术中出血方面比较开放手术具有明显优势。对于局部晚期食管癌患者，术前联合采用紫杉醇及奈达铂化疗可显著减少术中出血[44]。

4．围手术期用药

研究认为术前使用甲基强的松龙可显著减轻术后炎症，从而减少术后PC发生[45]。然而，一项荟萃分析[46]的结果显示，围手术期应用糖皮质激素并不能减少经胸食管切除术后发生肺并发症的风险，术前30 min给予10～30 mg/ kg剂量的甲基强的松龙可能是最佳的给药方案。Kawahara等[47]发现在甲强龙基础上联合选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制可改善术后患者的氧合情况。研究发现，围手术期使用选择性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制可缩短全身炎症反应综合征持续时间，预防微创食管切除术后急性肺损伤（acute lung injury，ALI）的发生[48-49]，但其有效性没有得到大型多中心前瞻性随机研究证实。围手术期使用窄谱抗生素以预防术后肺炎得到部分专家的认可，但目前缺乏明确的证据。而广谱抗生素则不推荐常规使用，除非有明确的细菌培养和药敏结果。一旦发生感染，应首先考虑革兰氏阴性菌或厌氧菌感染。

目标导向补液治疗（goal-directed fluid therapy，GDFT）可减少一些手术的术后PC发生率[50-52]。补液过少可能会损害组织灌注和手术吻合，而过量补液可导致肺间质水肿和肺水肿，增加术后呼吸衰竭和肺炎的风险[51]。越来越多的报道[53-54]认为，在腹部手术中使用限制性的补液方案，可使肠道功能恢复更快、并发症更少。值得注意的是，晶体更容易导致血栓形成[51]，而羟乙基淀粉溶液更有利于维持胃肠微循环灌注和氧分压[52]。

三、术后管理

1．术后疼痛管理

充分的术后镇痛在食管切除术后起至关重要的作用。切口的疼痛会严重影响患者的咳嗽咳痰和早期动员，而良好的术后镇痛有利于患者更早、更好地进行呼吸锻炼。作为目前的金标准，胸段硬膜外镇痛比静脉阿片镇痛更有效，可显著降低呼吸衰竭、整体PC和病死率风险[55]。椎旁镇痛在开胸和上腹部手术患者中都表现出和硬膜外镇痛相似的疼痛控制效果，且与更低的低血压、恶心、尿潴留和瘙痒发生率有关[56-57]。这缘于椎旁镇痛可以在诱导令人满意的单侧感觉阻滞的同时，避免双侧交感神经阻滞。但目前仍需要更多的研究来证明椎旁镇痛的潜在优势。

2．呼吸道管理

尽管呼吸道管理与EC术后PC的相关性研究较少，但其重要性众所周知。目前临床上的经验主要包括：刺激咳嗽，拍背叩打促进排痰，必要时可行鼻导管吸痰或盲插气管内吸痰；高流量面罩吸氧促进肺复张；雾化吸入；口腔护理；早期活动促进肺扩张和控制补液速度预防肺水肿。此外，肺复张术、高流量鼻插管和无创正压通气被认为有助于预防术后PC的发生[58]。

3．肠内营养

术后EN能保持肠黏膜的完整性，维持其免疫功能，同时防止胃肠黏膜萎缩，抑制细菌从肠道向血流移位。相比肠外营养，EN可以更好地抑制水分转移至第三空间，并改善肺部功能[59]。对于EC术后患者，早期EN支持可降低PC、吻合口瘘等严重并发症的发生率[60]。一项小样本前瞻性随机试验[61]首次证实，胸腔镜EC术后EN可减少肺炎的发生率。早期EN对于减少食管切除术后PC是积极有效的，这点在老年患者中更为明显。

4．鼻胃减压

鼻胃减压是EC术后采取的常规策略。食管切除术中迷走神经切断术会导致术后胃扩张、排空延迟和液体潴留。理论上，鼻胃减压可减少液体潴留降低吻合口瘘风险，同时降低术后吸入和肺炎发生率。但目前的研究未能表明常规鼻胃减压降低了吻合口瘘和吸入性肺炎的可能性[62]。一项大型随机对照试验的荟萃分析[63]显示，常规鼻胃减压并未对肺炎、吻合口瘘等重要临床结果产生明显的益处。胃肠减压对EC术后PC的影响，目前值得商榷。

5．其他并发症

除PC外，食管切除术后常见的并发症还包括吻合口瘘、心房颤动、喉返神经损伤等。一项回顾性研究[6]表明，其他并发症是EC术后PC的独立危险因素。事实上，一些并发症之间可能在病理生理学上存在联系，而非完全不可预测。近期一项研究发现术后谵妄是EC术后PC的独立风险因素[7]。同时EC术后心房颤动的发生被认为与肺炎相关[64]。此外，吻合口瘘可显著提高支气管肺炎和呼吸衰竭的发生率[65]。须特别注意的是，喉返神经损伤可增加吸入性肺炎发生的风险，术中使用非能量器械，监测喉返神经及应用单腔管麻醉和侧俯卧位行双侧喉返神经清扫，可有效降低喉返神经的损伤[66]。

术后PC的预防和管理对食管切除术患者至关重要。最近的一项研究报道，术后肺炎是预测食管切除术后患者总生存率最重要的因素[67]。本文回顾过去的相关研究，对术后PC的影响因素和采取的策略进行综述。其中一些因素已被证实可作为独立风险因子（表2）。与之对应的一些策略已被写入国内近期关于预防和治疗EC患者术后肺部感染的专家共识[68]，包括术前营养支持、充分的肺功能评估、胸部理疗和戒烟戒酒以优化术前状态，术中缩短手术时间、适当的麻醉方法和药物以减少肺功能损害及术后有效镇痛和呼吸锻炼以增加患者的胸壁运动和通气能力。但一些策略如抗炎药物使用、GDFT等仍值得进一步研究，而预防性抗生素、微创手术的有效性仍面临争议，同时胃肠减压的作用须重新评估。

PC的定义包括几大类临床上有意义的并发症，如肺炎、肺不张、成人呼吸窘迫症、呼吸衰竭和呼吸机辅助通气等，但在不同研究中未得到统一。这中间，以肺炎最为常见。遗憾的是，目前对于食管切除术后肺炎仍缺乏统一定义。一种新的食管癌切除术后肺炎的临床评分系统[69]作为当前最佳定义，已在欧洲和北美洲得到验证，但在亚洲的有效性仍有待研究。由于东西方社会在患者特征、肿瘤类型和临床决策方面存在差异，因此在亚洲人群中建立统一肺炎评分具有重大价值[2]。另一方面，外科新技术的发展，有助于降低PC的发生率。相比开放食管切除术，机器人辅助微创食管切除术（robot-assisted minimally invasive esophagectomy，RAMIE）被报道有助于减少术中失血量、降低术后PC发生率[70]。研究同时发现，RAMIE相比胸腔镜微创手术在右侧喉返神经旁淋巴结清扫数量、控制出血等方面具有显著优势，这一点对EC晚期患者意义重大[71-72]。然而，RAMIE是一个非常复杂的过程，伴随着较长的学习曲线，且目前仍面临成本高昂、缺乏力反馈等挑战。

表2 术后PC风险因素的相关研究

术后PC的预防对EC术后患者的预后起重要作用，一些问题仍有待进一步研究。相信在可预见的未来，随着EC术后PC发生率的降低，患者预后也将获得显著改善。