二甲双胍对可切除非小细胞肺癌患者远期生存的影响

王高祥 熊燃 吴汉然 徐美青 解明然

肺癌发病率和病死率在全世界范围内一直居所有恶性肿瘤之首[1]。在中国，2018年新发病例77.4万，死亡病例69.1万[2]。非小细胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）是肺癌中最常见的一种类型，占肺癌的80%～85%，5年生存率为16%～19%[1]。随着社会人口老龄化进程，越来越多的老年肺癌患者合并其他基础疾病，如高血压、脑梗死及糖尿病等，而合并其他疾病能够影响NSCLC患者的远期预后[3]。另外，随着诊疗技术的进步，越来越多的早期肺癌被筛查出来，这部分患者一般可以通过根治性手术来治愈，但是仍有部分早期肺癌患者在5年内转移或复发。因此，寻找提高肺癌生存率的新疗法至关重要。

研究[4-6]表明，二甲双胍作为一种治疗2型糖尿病的双胍类药物，能够提高胃癌、结直肠癌及乳腺癌患者的生存率。此外，体外和体内研究[7-9]表明二甲双胍具有抗肿瘤作用。但是二甲双胍对肺癌患者生存率影响的研究结论尚存在争议[10-12]。本研究旨在分析NSCLC合并2型糖尿病患者的临床病理特征及二甲双胍对患者生存率的影响，评估二甲双胍是否能够影响NSCLC患者远期预后。

对象与方法

一、对象

收集安徽医科大学附属省立医院自2011年1月至2015年12月临床病理诊断为NSCLC的1 060例患者。纳入标准：①病理证实为NSCLC；②诊断为2型糖尿病，接受二甲双胍或其他降糖药物治疗；③未使用新辅助治疗；④R0切除。剔除标准：①术中发现远处或腹膜有转移；②诊断为1型糖尿病；③同时使用二甲双胍类及其他类型降糖药；④病例资料不完整。

治疗前检查包括：胸、上腹部CT增强、颅脑MR（平扫+增强）、骨扫描、电子支气管镜、心电图、肺功能，年龄＞65岁患者加做超声心动图，术前化验为常规。TNM分期以国际肺癌研究协会（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第8版为基础。

基于以上标准，共177例患者纳入本研究。其中男132例，女45例；Ⅰ期83例，Ⅱ期56例，Ⅲ期38例。

二、方法

全组患者接受以手术为主的综合治疗。手术方式包括肺叶切除156例，全肺切除21例。根据淋巴结分布图，术中系统清扫N1和N2站淋巴结。右肺癌清扫第2R、4R、7、8、9组纵隔淋巴结及肺叶间淋巴结，左肺癌清扫4～9组纵隔淋巴结及肺叶间淋巴结。术后70例（39.5%）接受辅助性化疗，其中，62例接受4周期足量化疗，8例因不能耐受或主观拒绝未能完成4周期化疗。主要化疗方案包括：多西他赛+铂类，培美曲塞+铂类，长春瑞滨+铂类，吉西他滨+铂类等。14例（7.9%）患者术后接受辅助性放疗。

三、观察指标

比较服用二甲双胍及非二甲双胍的NSCLC合并2型糖尿病患者临床病理资料，比较分析服用二甲双胍及非二甲双胍的NSCLC合并2型糖尿病患者中位生存期、5年生存率情况，分析影响NSCLC合并2型糖尿病患者预后的临床病理因素。

四、随访

随访采用门诊定期复诊和电话随访两种方式，初始治疗后第1年每3个月随访1次，第2年每半年随访1次，从第3年起每年随访1次，获取相关临床信息（包括胸、脑CT，骨扫描，腹部和肾上腺超声等）和患者生存情况。

五、统计学处理

应用SPSS 24.0统计软件进行数据分析。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。生存率根据Kaplan-Meier法计算，以Log-rank检验分析组间生存率的差异并作趋势检验。采用COX模型进行多因素生存分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、二甲双胍与患者临床病理特征关系

两组患者性别、年龄、吸烟史、手术方式、肿瘤直径、病理类型、TNM分期及术后辅助化疗放疗差异均无明显统计学意义（P＞0.05，表1）。

二、二甲双胍组与非二甲双胍组生存率比较分析

全组患者无围手术期相关性死亡。至随访结束，89例死亡，61例存活，27例失访。全组患者中150例获得随访（84.7%），中位随访时间72.0个月（1～98个月）。全组患者中位生存期和第1、3、5年生存率分别为47.0个月和87.3%、54.7%、22.6%。二甲双胍组中位生存期和第1、3、5年生存率分别为49.0个月和93.7%、67.0%、32.3%，非二甲双胍组中位生存期和第1、3、5年生存率分别为42.0个月和85.7%、53.4%、18.7%。二甲双胍组生存率明显优于非二甲双胍组，差异有统计学意义（P＝0.046，图1）。

表1 两组患者临床病理资料情况比较

三、影响手术后NSCLC患者预后的单因素和多因素分析

将患者临床病理资料分别进行单因素分析发现，二甲双胍、TNM分期、辅助化疗与辅助放疗预后显著相关（P＜0.05）（表2）。将全组患者临床病理资料代入COX模型进行多因素分析，结果显示TNM分期及二甲双胍是影响行手术的糖尿病合并NSCLC患者的独立预后因素（表3）。

图1 二甲双胍组与非二甲双胍组生存曲线比较

表2 影响患者预后的临床病理因素单因素分析

表3 影响患者预后的临床病理多因素COX回归分析

讨 论

二甲双胍作为一种治疗2型糖尿病的双胍类药物，安全性及有效性已经被证实。现有研究[4-6]已证明二甲双胍能够改善胃癌、结直肠癌及乳腺癌患者的生存情况，但是二甲双胍对肺癌患者的影响仍存在争议。已有研究[10]发现二甲双胍治疗改善了2型糖尿病合并晚期NSCLC患者的远期生存。本研究发现，可切除的NSCLC患者使用二甲双胍的生存率优于非二甲双胍组患者，且二甲双胍的使用是可切除NSCLC患者独立预后因素。

本研究将NSCLC合并2型糖尿病患者分为服用二甲双胍组和非二甲双胍组，多因素及生存分析发现，服用二甲双胍的NSCLC合并2型糖尿病患者生存期更长且服用二甲双胍是NSCLC癌合并2型糖尿病患者的独立预后影响因素。Dhillon等[13]通过对409例行手术治疗的Ⅰ期NSCLC合并糖尿病患者发现服用二甲双胍的患者生存期更长且服用二甲双胍是NSCLC合并糖尿病患者的独立预后影响因素。Medairos等[14]分析215例接受手术切除的Ⅰ期和Ⅱ期NSCLC患者发现，使用二甲双胍的NSCLC合并2型糖尿病患者无进展生存期优于没有使用二甲双胍的NSCLC合并2型糖尿病患者。

二甲双胍主要通过肝激酶B1介导的AMPK激活来降低患者的循环葡萄糖水平，肝激酶B1是一种在代谢应激期间起反应的抑癌蛋白[15]。二甲双胍的抗癌作用是通过肝激酶B1/AMPK途径抑制哺乳动物雷帕霉素靶点，从而导致蛋白质合成，细胞周期停滞和细胞凋亡受到抑制[16]。最近的一项研究表明，AMPK的激活可能促进细胞生长[17]，但二甲双胍也可以通过GTP酶激活蛋白依赖性途径抑制哺乳动物雷帕霉素靶点[18]。由于升高的胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors -1，IGF-1）可能是致癌因素，因此研究[19]探索了二甲双胍在减少IGF-1介导的肿瘤发生中的作用，证明二甲双胍通过降低IGF-1水平独立于AMPK途径。已有研究[20]证实通过GTP酶激活蛋白依赖性途径和调节受体酪氨酸激酶活性可显著降低用二甲双胍治疗小鼠的肿瘤发生概率，而与IGF-1水平降低无关此外；据报道[21-22]临床上二甲双胍可通过AMPK依赖性途径增强NSCLC细胞对放疗的反应。

本研究通过单因素分析发现：术后接受辅助化疗及术后辅助放疗的患者5年生存率较没有接受术后辅助化疗及术后辅助放疗的患者低。推测原因可能在于：接受术后辅助化疗的患者中86.7%为Ⅱ期及更晚分期的NSCLC患者，而未接受术后辅助化疗的患者中Ⅰ期NSCLC患者占据87.1%。另外，在接受术后辅助放疗的患者中84.3%的患者为Ⅲ期NSCLC。因此，分期更晚可能使接受术后辅助化疗及术后接受放疗患者5年生存率低于没有接受术后辅助化疗及术后辅助放疗患者。

综上所述，二甲双胍及TNM分期使用是影响NSCLC合并2型糖尿病患者的独立预后因素。另外本研究存在以下不足：第一，本研究为单中心回顾性分析且样本量较小，存在一定的病例选择性偏倚，仍需要大样本前瞻性研究来证实。第二，本研究对患者二甲双胍的计量及使用频次未纳入研究，可能对结果产生一定的偏倚。第三，没有研究其他合并慢性疾病及手术等并发症相关的因素，这些因素可能影响手术效果和长期生存。二甲双胍作为治疗糖尿病的一线药物，安全性已经得到证实。但是其抗肿瘤的机制仍然不明确，还有待进一步的实验研究，同时这也为治疗肺癌提供新的思路及方法。另外，许多研究都是针对糖尿病合并肺癌的患者，对非糖尿病肺癌患者，二甲双胍的抗肿瘤效果如何有待进一步的研究。