埃克替尼治疗肺腺癌术后脊髓内转移瘤1例并文献综述

王春茂 韩鸣 张天辉 常秀军 王子彤

肺腺癌并发脊髓内转移少见，本病临床表现不典型，易误诊且病情进展迅速，放射治疗（以下简称放疗）及化学药物治疗（以下简称化疗）效果不佳，预后差。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗肺腺癌原发灶及脑转移灶效果良好，其不仅有很好的总生存期及无病进展生存期，且不良反应小，患者依从性好，已成为EGRF突变晚期肺腺癌一线标准治疗方案。然而肺腺癌并发脊髓内转移因病例报道少，靶向治疗效果目前仍不清楚。现首都医科大学附属北京胸科医院（以下简称我院）胸外科近期治疗的1例肺腺癌术后出现脊髓内转移的诊治经过，并对肺癌并发脊髓内转移治疗进展作一综述，探讨肺癌并发脊髓内转移治疗结果，这也是首次报道埃克替尼靶向治疗肺腺癌并发脊髓内转移的疗效。

临床资料

患者，女性，55岁，痰中带血3个月，胸部CT检查（2019年1月3日，图1A）示左肺上叶尖后段软组织密度肿块影，大小4.4 cm×2.8 cm，密度较均匀，境界较清，边缘可见分叶及毛刺，内有含气空腔，胸膜牵拉征，增强强化明显。于2019年1月10日在我院行胸腔镜下左肺上叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，术后病理示（左肺上叶）肺切除标本，病灶大小4.0 cm×2.0 cm×3.5 cm，界清，质韧，距支气管断端1.0 cm，邻近胸膜表面皱缩，浸润性黏液腺癌，未见明确的脉管癌栓，支气管断端未见癌，第6、12组淋巴结可见癌转移(1/2，2/2)，第5、7、9、10、11组淋巴结未见癌转移(0/2，0/1，0/1，0/2，0/1)，术后病理分期为pT2aN2a2M0，IIIa期，基因检测结果为EGFR，L858R突变。术后给予4周期PN(d1，d21)方案辅助化疗：培美曲塞（500 mg/m2）800 mg +奈达铂（80 mg/m2）120 mg化疗，末次化疗时间是2019年5月31日。患者于2019年9月初感颈部不适，无明显的四肢运动感觉障碍，随后行颈胸椎MRI增强检查（2019年9月7日，图2）示C3～C5脊髓病变，考虑转移瘤并瘤周水肿。复查头、胸、腹部增强CT(2019年9月9日)未见肿瘤复发及转移，其中胸部CT见图1B。给予口服埃克替尼250 mg tid治疗脊髓内转移病灶，1个月后复查颈椎MRI示颈髓转移灶较前明显减小，口服埃克替尼6个月时复查颈椎MRI病灶较前继续缩小。截至2020年11月20日口服埃克替尼14个月时患者生存良好，无肢体运动感觉障碍等中枢神经损害症状，仍在继续随访。

图2 MRI增强矢状位图像A：口服埃克替尼前MRI增强矢状位图像，肿瘤大小1.8 cm×1.0 cm（箭头）；B：口服埃克替尼1个月后MRI增强矢状位图像，肿瘤大小0.9 cm×0.6 cm（箭头）。

讨 论

脊髓髓内转移瘤（intramedullary spinal cord metastasis，ISCM）指脊髓实质内的的转移性肿瘤，不含原发于脊髓及硬膜内脊髓实质外的转移瘤，是一种非常罕见的恶性转移瘤，发病率低，病情进展迅速、预后较差。尸解发现约0.9%～2.0%的癌症患者有脊髓转移[1-2]，其中肺癌是最常见的原发癌，约占50%[3-4]，其中以小细胞肺癌更常见，在肺癌中约占20%[4-5]，其他常见的原发癌有乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤及肾癌等[3-4]。肿瘤转移至脊髓作为癌症晚期表现之一，约61%的患者同时合并脑转移[6-7]，15%～55%的患者合并脑膜等全身其他部位转移[8-10]。ISCM可以发生于脊髓各段，然而各段发生率目前文献报道不相同，以颈髓多见[9,11-12]，胸髓多见[7,13]，颈、胸、腰髓发生率无差别[2,6]。这可能与各组报道病例数少导致的统计选择偏移有关。该病以老年患者多见，平均年龄约56岁（4～82岁），其中以男性患者居多，约55%，未见种族、民族的差异[6]。ISCM临床表现各异，常表现为疲乏、疼痛，感觉、运动、二便等功能障碍，另有30%～45%的患者表现为Brown-Sequard或pseudo-Brown-Sequard综合征。另有近15%的患者并无症状，行MRI检查时偶尔发现[7]。相比原发性脊髓内肿瘤，肌肉萎缩少见[14]。ISCM临床进展快，据报道约80%的患者从出现症状到死亡需要3～4个月[12,15]。

肿瘤脊髓转移ISCM的主要有3种途径：①血行转移。最常见的是经动脉血行转移，这也是肺癌脊髓转移最常见、最主要的途径，其次是经椎静脉系统播散，该处菲薄的静脉丛从盆腔延伸至颅内静脉窦，使神经系统血回流至体循环，并与门静脉、腔静脉、肺静脉有短路交通支。②通过软脑（脊）膜侵入，颅内肿瘤通过脑脊液种植转移，使软脊膜受侵，再蔓延到脊髓实质。③直接侵犯，转移性肿瘤可以从脊膜外腔或神经根直接蔓延到蛛网膜下腔和脊髓实质。对于本例患者，考虑动脉血行转移可能。

增强MRI是最敏感的诊断方法，T1WI表现为低信号或等信号，T2WI为高信号，增强后肿瘤明显强化，但其特异性不强，对于单发病灶需与其他脊髓原发肿瘤如脑胶质瘤鉴别[16]。另外PET-CT也是诊断脊髓转移癌的重要手段之一，转移脊髓病变18F-FDG代谢活跃，尤其是肺癌和肾癌转移灶[17-18]，结合病史即可诊断。确诊需依据病理学检查。

因目前缺乏多中心、大样本、前瞻性随机对照等研究，ISCM尚无标准治疗方案，传统的治疗方法主要包括放疗、化疗、激素及手术等。手术须严格挑选患者，对一般情况较好患者，单发转移灶、未侵及软脑膜、伴有神经损伤症状患者首选显微手术切除，可以明显改善症状，延长患者生存期，提高生活质量。文献[12]报道手术患者要比非手术患者中位生存期提高1倍，由5个月可以延长到9.4个月。对于无法手术患者可以给予放射治疗[19-20]，辅以大剂量激素减轻脊髓水肿，疗效主要取决于肿瘤对放疗的敏感性、脊髓受累范围、出现神经体征的时间[9]。为延长生存期，采取全脊髓放疗，会面临放射性脊髓病和脊髓毒性等严重的并发症，目前开展的立体定向局部病灶放射治疗虽然可以减轻放射治疗并发症，但疗效还需进一步验证[21-23]。绝大多数文献报道化疗对脊髓内转移疗效不佳[7,24]。但对于脊髓内多发转移者及对化疗敏感的肿瘤如小细胞肺癌，淋巴瘤或考虑经血行转移者可以有效延长患者生存期[7,12,25]。因肺癌出现ISCM时大多同时有其他部位转移，培美曲塞、多西他赛联合铂类等化疗可有一定效果[26]。

近年来，EFGR-TKI靶向治疗肺腺癌原发灶及脑转移灶取得了良好的效果，然而肺腺癌并发ISCM因病例报道很少，靶向治疗效果目前仍不清楚。盐酸埃克替尼（Icotinib）作为第一代小分子EGFR-TKI，通过与三磷酸腺苷竞争性结合EGFR的胞内部分直接抑制EGFR酪氨酸激酶并减少EGFR的自身磷酸化，从而抑制肿瘤血管新生、增殖、侵袭和转移，而且埃克替尼相比吉非替尼易透过血脑屏障。为增加血脊髓屏障通透性，提升脊髓的血药浓度，本例患者通过增加盐酸埃克替尼口服用量至250 mg tid来治疗ISCM，1个月后脊髓内转移灶明显减小，患者对药物的耐受性及安全性良好，未见皮疹，腹泻及ALT、AST等转氨酶升高等不良反应。截止2020年11月20日患者仍在继续随访中，进一步评估药物疗效及监测可能出现的不良反应。国内学者个案报道肺腺癌术后出现多发颈胸腰脊髓转移，口服厄洛替尼可使患者无病进展生存期超过2年[27]。Minomo等[28]报道1例53岁男性左肺门鳞癌患者，行左全肺切除术+纵隔淋巴结清扫术，术后病理分期为pT4N0M0 Ⅲa期。术后10个月时患者出现左手感觉异常，行MRI检查示颈2/3段脊髓转移，给予手术部分切除，序贯给予放疗（30 Gy）和化疗（吉西瑞滨+卡铂）治疗颈髓转移的残余病灶。颈髓术后11个月时颈髓残余病灶增大，随后给予立体定向放疗。5个月后患者颈髓压迫症状加重[美国东部肿瘤协作组体能状态评分标准（Eastern Cooperative Oncology Group performance status，ECOG PS）=2]，再次给予手术切除病灶，术后行多西他赛+白蛋白紫杉醇化疗1周期后颈髓转移灶再次复发。患者最后在颈髓转移25个月后死亡。Hata等[29]报道1例35岁男性右肺下叶腺癌患者，行右肺下叶切除术+纵隔淋巴结清扫术，术后病理分期pT3N0M0 Ⅱb期。术后8个月时患者出现双下肢麻木，疼痛，行MRI检查示胸7/8段脊髓转移，给予同期放疗（35 Gy/13 fr）联合化疗（长春瑞滨+顺铂）治疗。放疗虽能暂时缓解患者的脊髓压迫症状，但化疗进行至第2个周期时患者双下肢疼痛加重，更改治疗方案，口服吉非替尼，2周后症状缓解，2个月后MRI示胸段转移灶消失，随后获得7年完全缓解期。

脊髓内转移，预后差，总体中位生存期3～4个月[6-7,12]，如只是对症支持治疗，生存期约1个月，放化疗可使部分患者提高到约5个月，手术可使部分患者提高到近10个月，而肺腺癌的脊髓内转移EGFR-TKI靶向治疗可使得患者的生存率明显提升，最长有7年报道。然而目前针对EGFR突变患者靶向治疗研究基本都是个案报道，疗效还需扩大样本继续研究确认。并且报道的疗效也是基于前期的手术、放疗、化疗等基础上使用的靶向治疗，一线应用EGFR-TKI治疗的报道尚未见报道。

肺腺癌并发ISCM很少见。肺癌患者出现脊髓内转移时已处于晚期，且大多已合并全身多处转移病灶，预后很差，进展迅速，从明确脊髓转移诊断到患者死亡，中位生存期约4个月。肺癌并发ISCM临床表现缺乏特异性，诊断依赖于增强MRI，当患者有肢体麻木、肌力减弱、感觉障碍等中枢神经功能障碍症状时应考虑到是否有ISCM的可能，并要及时行增强MRI协助诊断。肺癌并发ISCM尚无标准治疗方案，对一般情况较好患者，单发转移灶，未侵及软脑膜，伴有神经损伤症状患者首选显微手术切除，可明显改善患者中枢神经损害症状。对不适合手术的患者，放疗、化疗等可在一定程度上缓解症状。近年来EGFR-TKI治疗肺癌EGFR突变阳性的ISCM表现出了良好的前景，但因病例数少，还需进一步研究确认。从目前已有的研究来看，不管是手术，还是放化疗、激素、靶向等治疗，单一的治疗方式很难起到很好的效果，去探索靶向治疗同步或序贯联合放疗或手术，甚至化疗，或多模式联合治疗，有症状及时行MRI检查早发现，或许是有效的治疗方式，从而延长患者生存时间，提高患者生活质量。