肾上腺髓质素前体中段肽指导ICU脓毒症患者抗菌药物治疗的应用价值*

许永富，阮辉辉，孔铭颢，王建忠

(同济大学附属第十人民医院急诊科，上海 200072)

脓毒症是机体对感染反应失控而导致的器官功能障碍，严重威胁患者生命[1]。有研究表明[2-3]，脓毒症的发病率呈逐年上升趋势。应用抗菌药物是脓毒症治疗的重要组成部分，科学合理的使用抗菌药物是影响脓毒症预后的关键因素，可缩短住院时间和抗菌药物使用时间，减少其不良反应[4-5]。临床上常依据白细胞计数、C反应蛋白及降钙素原指导抗菌药物使用，上述指标虽然有其一定意义，但灵敏度、特异度及及时性仍存在较多不足[6]，所以近年来脓毒症抗菌药物治疗生物标志物的研究成为热点。肾上腺髓质素前体中段肽(MR-proADM)是从肾上腺髓质前体分子上分离的长度为48个氨基酸的片段，研究发现其有助于脓毒症的早期诊断[7]，但目前关于其对脓毒症抗菌药物治疗指导作用的研究甚少。本研究以入住本院重症监护室(ICU)初步诊断为脓毒症的患者作为研究对象,通过检测患者体内MR-proADM水平的变化，探讨MR-proADM在指导脓毒症患者抗菌药物治疗中的临床价值，旨在为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取本院ICU 2018年1月至2019年5月收治的脓毒症患者共80例为研究对象，采用随机数字表法分为对照组和观察组两组，每组40例。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。纳入标准：(1)患者均接受CT、胸片、实验室检查等；(2)满足2016年美国重症医学会(SCCM)与欧洲重症医学会(ESICM) 联合发布的脓毒症3.0诊断标准；(3)预估生存时间>3 d 者；(4)年龄>18岁且≤75岁；(5)患者对本研究内容知情，自愿参加并签署知情同意书。排除标准：(1)真菌感染者及非单一致病菌感染(混合感染)者；(2)恶性肿瘤者；(3)近期接受免疫抑制剂治疗者；(4)心力衰竭患者；(5)慢性肾功能衰竭患者。本研究符合医学伦理学标准,并经医院伦理委员会批准实施,所有治疗和检查均获得受检者或家属的知情同意。

1.2方法 入院后对照组患者根据临床表现和影像学、痰和血液细菌学、血常规、C反应蛋白、降钙素原等检查结果，按照抗菌药物应用指南确定抗菌药物使用方法、剂量及是否停药等，通常情况下持续治疗10～14 d。观察组则在MR-proADM指导下给予抗菌药物治疗，入院后每日测定MR-proADM水平，抽取其清晨空腹静脉血液4 mL，以3 000 r/min离心5 min。离心处理后，采用EDTA-K2管分离血浆，使用上海江莱生物科技有限公司MR-proADM试剂，采用新型夹心免疫荧光法检测MR-proADM水平，30 min内出结果。按照测定结果调整抗菌药物治疗方案：(1)若MR-proADM水平小于0.52 nmol/L，则需要停用抗菌药物。(2)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,但有下降趋势，则可按照原有方案应用抗菌药物。(3)若MR-proADM水平在0.52 nmol/L及以上,且持续升高,则需更换原有的抗菌药物。

1.3观察指标 两组患者治疗结果指标包括治愈、好转、放弃治疗及死亡，治疗总有效率=[(治愈数+好转数) / (总人数-放弃治疗数)]×100%；ICU住院时间及抗菌药物应用时间；不良反应发生情况：药物性皮疹、肾毒性、肝毒性、恶心呕吐。

表1 两组患者一般资料比较

2 结 果

2.1两组患者治疗总有效率比较 观察组患者治疗总有效率为89.19%(33/37)，对照组治疗总有效率为86.84%(33/38)，两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者治疗结果比较[ n(%)]

2.2两组患者ICU住院时间、抗菌药物使用时间比较 观察组患者ICU住院时间[(13.32±2.11)d]短于对照组[(14.71±2.49)d]，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)；观察组患者抗菌药物使用时间[(11.42±1.78)d]低于对照组[(13.23±2.61)d]，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者ICU住院时间、抗菌药物使用时间比较

2.3两组患者不良反应发生率比较 对照组患者发生过敏反应1例，药物性皮疹1例，肾毒性1例，肝毒性1例，恶心呕吐5例，不良反应发生率为22.50%；观察组发生肝毒性1例，恶心呕吐1例，不良反应发生率为5.00%。观察组患者不良反应发生率更低，差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

脓毒症是急诊和ICU患者主要死亡原因之一，严重损害人类健康的同时也给社会带来了巨大的经济负担，因此多年来国际医学界一直致力于“拯救脓毒症运动”[8-9]。应用抗菌药物是脓毒症的重要治疗措施，但不合理地使用抗菌药物势必会增加细菌耐药及药物不良反应发生率，甚至会进一步加重器官功能障碍，影响预后[10]。研究表明实施抗菌药物管理有助于控制不必要的抗菌药物处方，并能确保治疗效率[11]。目前临床抗菌药物使用原则仍在不断完善，但由于脓毒症患者感染情况的动态变化，仍缺乏一个可以有效评估患者感染情况并指导抗菌药物治疗的有效方案。

肾上腺髓质素是一种肽类激素，首次从人体的嗜铬细胞瘤组织中分离出，正常人体大多数器官组织均有轻度表达，主要由血管内皮细胞产生，可引起血管扩张、正性肌力、利尿和支气管扩张[12-13]。脓毒症患者肾上腺髓质素表达水平会明显升高，但由于其生成后快速从血液中被代谢清除，且与血浆中相应结合蛋白结合，难以通过标准免疫测定法检测。MR-proADM是从肾上腺髓质素前体分子中分离的长度为48个氨基酸的片段，半衰期较长，便于检测，可间接反映肾上腺髓质素水平[14]。研究发现MR-proADM可作为早期诊断脓毒症的生物标志物，其诊断灵敏度和特异度均优于降钙素原[15]，并且其升高程度与脓毒症的严重程度及病死率呈正相关，可以作为判断脓毒症预后的一个独立指标[16]。微循环功能障碍是脓毒症重要的病理生理表现[17]，有研究表明MR-proADM对微循环毛细血管完整性有破坏作用，同时增加毛细血管渗透性，MR-proADM可以更早地反映器官功能障碍进展[18-19]。微循环功能的早期评估可以作为初始多模式临床检查的一部分提供重要信息，并且与使用常规生物标志物或评分系统相比，可提供更准确的评估疾病进展和治疗干预效果的方法[20]。理想的标志物应该具备早期诊断和反映病情动态变化的能力，并指导治疗干预和决策[21-22]。与满足这些特征的其他标志物相比，MR-proADM是更好的选择[23-24]。相对于序贯器官衰竭估计评分和快速序贯器官衰竭估计评分，MR-proADM作为反映器官功能障碍的标志物，具有更客观和快速的优点，提示针对MR-proADM升高明显的患者必须选择对肝肾功能影响小的抗菌药物，以免加重器官功能障碍[25]。

本研究结果显示，相对于对照组，观察组住院时间、抗菌药物使用时间、不良反应发生率均较低，提示在MR-proADM指导下的抗菌药物治疗，可明显缩短患者住院时间和抗菌药物使用时间，减少抗菌药物不良反应发生率。由于脓毒症的致病菌不限于细菌，病毒及真菌等感染也可导致脓毒症[26-27]，目前关于病毒所致脓毒症与MR-proADM水平相关性研究甚少，但有研究证明甲型流感病毒感染时MR-proADM水平不升高[28]，提示本研究结果可能对病毒感染所致脓毒症抗病毒药物管理不具有指导性。而对于真菌性脓毒症，已有研究证明肾上腺髓质素是在念珠菌属上皮感染后早期上调的靶基因，这说明可以通过检测血浆MR-proADM水平指导抗真菌药物使用[29]。由于脓毒症的复杂性，多个生物标志物联合检测可能比单个生物标志物更有效地用于诊断和治疗管理[30-31]。本研究仅根据MR-proADM水平指导抗菌药物给药，可能存在较高风险性，若联合降钙素原和其他生物标志物也许会得到更精准的治疗，有待进一步研究。

4 结 论

在脓毒症患者抗菌药物治疗管理过程中，根据MR-proADM水平指导抗菌药物治疗，可缩短患者住院时间和抗菌药物使用时间，降低不良反应发生率，使抗菌药物使用更科学合理，值得进一步研究并在临床工作中推广。