特发性中枢性性早熟女童甲状腺功能的研究

朱 静，于 凡,2，张 静,2，周文杰,2，张益多,2，钟永林,2△

(四川大学华西第二医院：1.检验科；2.妇儿疾病与出生缺陷教育部重点实验室，四川成都 610041)

性早熟按发病机制和临床表现分为中枢性性早熟和外周性性早熟[1]。据发病病因不同，前者又可分为继发性中枢性性早熟及特发性中枢性性早熟(ICPP)[2]。性早熟可导致儿童第二性征提早发育，成年终身高受损[3]，易患代谢综合征、心血管疾病、生殖系统癌症，甚至引发心理问题[4-5]。青春期的开始受多种因素影响，以生长激素轴及性腺轴的变化最为突出。促甲状腺激素(TSH)水平升高时，相应激素水平也将产生变化，可能引起第二性征的出现，或导致亚临床甲状腺功能减退症[6]。性早熟儿童常使用促性腺激素释放激素激动剂(GnRH)进行治疗[7]。但超过70%的儿童在接受GnRH治疗时，可能导致免疫紊乱，出现自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺功能受损[8]。目前，关于性早熟儿童甲状腺功能的研究很少，本研究通过对ICPP女童甲状腺激素等指标进行研究，为临床更好地治疗ICPP提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年6-9月本院收治的69例ICPP女童为ICPP组。选取同期体检正常，且未使用激素的82例健康女童为对照组。纳入标准：符合卫办医政发〔2010〕195号《性早熟诊疗指南(试行)》[1]中ICPP诊断标准的女童。排除标准：继发性中枢性性早熟的女童。本研究经四川大学华西第二医院临床试验伦理委员会批准，所有受试者在入组前家属均签署了知情同意书。

1.2仪器与试剂 CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂购自德国西门子公司，i2000SR免疫发光检测仪及配套试剂购自美国雅培公司，Immulite2000全自动免疫分析仪及配套试剂购自德国西门子公司。

1.3方法

1.3.1标本收集 受试女童在空腹8 h后于清晨采用分离胶真空采血管采集静脉血3 mL，静置1 h后以3 500 r/min离心10 min，分离血清，冻存于-70 ℃冰箱待检。

1.3.2实验方法 将冻存标本复融后，采用西门子CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪及配套试剂检测血清TSH、游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离甲状腺素(FT4)水平，采用雅培i2000SR免疫发光检测仪及配套试剂检测血清维生素D(VD)水平，采用Immulite2000全自动免疫分析仪及配套试剂检测血清胰岛素样生长因子1(IGF-1)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(IGFBP-3)水平。试验前对仪器进行校正，并用配套质控品进行分析前监测。操作按照标准作业程序进行。收集并记录入选患儿年龄、身高、体质量、体质量指数(BMI)及骨龄等相关基础信息。

2 结 果

2.12组女童一般特征比较 ICPP组69例女童首诊年龄为5～8岁。ICPP组与对照组相比，年龄、BMI差异无统计学意义(P>0.05)，身高、体质量、骨龄差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组女童一般特征比较

2.22组女童激素水平比较 ICPP组FT3、IGF-1、IGFBP-3水平高于对照组，VD水平低于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)。ICPP组FT4水平低于对照组，TSH水平高于对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3ICPP组女童甲状腺激素水平的相关性分析 Spearman相关性分析结果显示，FT3与身高、IGF-1、IGFBP-3呈正相关(r分别为0.209、0.319、0.217，P<0.01)，与VD呈负相关(r=-0.283,P<0.01)；TSH与VD呈正相关(r=0.217，P<0.01)。见表3。

表2 2组女童激素水平比较

表3 ICPP组女童甲状腺激素水平的相关性分析(r)

3 讨 论

甲状腺激素的主要生理功能是促进营养物质代谢，调节生长发育过程，促进能量代谢，增加产热和基础代谢率。GIANNAKOPOULOS等[9]的研究中发现，肥胖儿童的TSH有不同程度的升高。研究表明缺少甲状腺激素与肥胖和矮身材有关系，甲状腺功能减退也会导致ICPP[10]。FT3升高多见于甲状腺功能亢进，血清FT3、FT4不受甲状腺激素结合球蛋白(TBG)影响，能直接反映甲状腺功能的状态。本文中ICPP组FT3明显高于对照组(P<0.05)，FT4低于对照组，TSH高于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)。FT3、TSH相较于对照组有升高，提示患儿的甲状腺功能可能已经出现了改变，那么下一步的研究可以放在ICPP具体会引起甲状腺何种变化上。

IGF-1是一种与胰岛素结构和功能相似的促细胞生长多肽，介导生长激素(GH)的促生长作用。IGF-1还可以作为ICPP的诊断指标。IGFBP-3是目前人体中含量最高、作用最强的IGF结合蛋白，能与IGF-1结合调节血液中游离IGF-1的水平，并与IGF-1结合使其缓慢释放，从而提高IGF-1的作用。有研究表明在中枢性性早熟女童血清中FSH、LH、E2和IGF-1水平均异常升高,且可对生长发育造成严重影响，导致身材矮小、卵巢和子宫容积增大[11]。本文中IGF-1、IGFBP-3也有明显升高，结果与之相符，FT3与IGF-1、IGFBP-3呈正相关(r=0.319、0.217，P<0.01)。ICPP组FT3和IGF-1都高于对照组，可能在一定程度上对骨骼形成和发育产生影响，对于性早熟儿童的病因有积极作用。

有文章指出，VD与性早熟之间存在相关性[12]，VD的状态与ICPP发病风险相关[13]。在黄晓燕等[14]的研究中发现性早熟的发生与VD水平减低可能相关，但与减低的程度相关性不大。VD的缺乏会导致钙、磷代谢紊乱和骨骼钙化障碍，在生长发育中的儿童，缺乏VD将导致佝偻病等，对儿童的身高发育产生严重的影响。陈瑞敏等[15]的研究表明，VD缺乏与甲状腺疾病发病率增高呈正相关，重度缺乏还可出现甲状腺功能减退。ICPP是一种以异常青春期早发育为特征的临床疾病，最初可能会导致身高过高，但骨骺的快速融合会导致儿童成年后身材矮小，本研究结果显示，ICPP组VD明显低于对照组，可能对ICPP儿童后续生长发育造成不良影响。此外，FT3与VD呈负相关(r=-0.283，P<0.01)，TSH与VD呈正相关(r=0.217，P<0.01)，VD的缺乏可能对甲状腺功能也会造成影响。

综上所述，性早熟发病机制原因多种，尚不完善，对于性早熟的女童，应该采取积极的治疗措施，除了采用药物治疗延缓第二性征的发育、改善月经，同时也要关注甲状腺激素的改变，防止继发甲状腺疾病。ICPP女童甲状腺功能可能与IGF-1、IGFBP-3、VD水平相关，探究激素水平的变化特征有助于临床治疗。在ICPP儿童治疗过程中，应注意及时补充VD，减少其对成年身高的影响。本文中收集的病例较少，在接下来的研究中，应该扩大样本量，使结果更全面。